Eine prospektive klinische, histopathologische und immunhistochemische Analyse zur Differentialdiagnostik von akuter Graft versus Host Disease und akutem Arzneimittelexanthem

Die allogene Knochenmarks- bzw. Stammzelltransplantation wird seit
den späten 70er Jahren als kurativer Behandlungsansatz bei
myeloproliferativen Syndromen wie Leukämien und Lymphomen
etabliert. Eine schwere und häufige (25-45%) Komplikation dieser
Transplantation ist die Wirt-gegen-Spender-Erkrankung bzw.
Graft-versus-Host Disease (GvHD). Die Erkrankung ist mit einer
hohen Letalität von etwa 30% unter moderner Therapie verbunden und
manifestiert sich häufig zunächst an der Haut. Eine zuverlässige
und rasche Diagnosesicherung ist für die Früherkennung und adäquate
Therapie der GvHD entscheidend. Leider ist die akute, das heißt
binnen 100 Tagen nach Transplantation auftretende GvHD (aGvHD) von
akuten Arzneimittelreaktionen (AR) klinisch und histologisch schwer
zu unterscheiden. Etablierte Kriterien für diese
Differentialdiagnostik existieren nicht. Die Feststellung des
histologischen Schweregrads der aGvHD ist bislang eher
untersucherabhängig, die des klinischen Schweregrads ist
dermatologisch sehr grob und zur Verlaufskontrolle eher ungeeignet.
Diese Punkte zu optimieren und einen Beitrag zur Aufklärung der
Immunpathologie der aGvHD zu leisten waren die Hauptziele der
vorliegenden Dissertation. Zwanzig Patienten mit klinisch
gesicherter aGvHD nach allogener Knochenmarks- oder
Blutstammzelltransplantation und dreizehn Patienten mit klinisch
verifizierter AR wurden in die Studie aufgenommen. Die klinischen
Befunde wurden nach dem etablierten Glucksberg-Score sowie dem neu
entwickelten klinischen GvHD-Schweregrad-Score (GvHSco)
klassifiziert. Zusätzlich wurden Hautproben entnommen und
histopathologisch sowie immunhistochemisch (Expression von CD1a,
CD2, CD11c, CD20, CD25, CD34, CD68, CD197, CD206, CD207, CD 208,
CD209, CD303 und S100) analysiert. Klinische und histologische
Ergebnisse wurden einzeln analysiert und miteinander korreliert.
Zur besseren Beschreibung des klinischen Schweregrades der kutanen
GvHD wurde der klinische GvHSco a priori entwickelt. Er bietet
durch die Standardisierung und die hundertteilige Skala im
Vergleich zum Glucksberg Score Vorteile bezüglich der individuellen
Verlaufskontrolle. Als histologische Schweregradkriterien
korrelierten epidermotrope lymphozytäre Infiltration und
Kontinuitätsverluste der Basalmembran (Epidermolyse) am
deutlichsten mit dem klinischen Schweregrad. Aufgrund dieser
Ergebnisse wurde auf der Basis des histologischen Scores nach
Lerner durch Ergänzung des Kriteriums Epidermolyse und durch
besondere Gewichtung des Kriteriums Lymphozyteninfiltration der
Modifizierte Histologische Score zur Abschätzung des Schweregrads
akuter GvHD (GvHiScore) entwickelt. Die Vorteile dieser
modifizierten Klassifikation sind die genaue,
Untersucher-unabhängige Definition und die feinere Stratifizierung
der Schweregrade. So wird eine bessere inter- und intraindividuelle
Differenzierbarkeit erreicht. Als differentialdiagnostische
Parameter sprachen hohe Zahlen reifer T-Zellen (CD2+, CD45RA+) und
Makrophagen (CD68+), Epidermolyse, Basalzellballonierung,
junktionales lymphozytäres Infiltrat differentialdiagnostisch für
aGvHD, eosinophiles Infiltrat jedoch gegen eine aGvHD. Basierend
auf diesen neuen Erkenntnissen wurde der differentialdiagnostische
Test DSHIG („Differentialdiagnostischer Score mittels
Histopathologie und Immunhistochemie für akute Graft versus Host
Disease“) entwickelt. Der Test errechnet sich aus der Addition
sieben dichotomer Kriterien. Die retrospektive Analyse des DSHIG
ergibt eine Testspezifität und -sensitivität von 95% für die
Differentialdiagnose „Akute GvHD“ versus „Akutes Arzneiexanthem“.
Der differentialdiagnostisch vielversprechende DSHIG sollte
prospektiv validiert werden. Bei der Lupusband-positiven akuten
GvHD zeigte sich ein histologisch besonders schweres Bild mit
ausgeprägter Epidermolyse. Ein Einfluss quoad vitam oder auf den
klinischen Schweregrad ließ sich nicht zeigen. Die
Lupusband-positiven Fälle traten bevorzugt in der späteren Phase
von aGvHD auf. Für den klinischen Schweregrad und das
Ein-Jahres-Überleben bei aGvHD günstig waren hohe Zellzahlen von
IDEC (CD206+/CD11c+), plasmazytoiden Dendritischen Zellen (BDCA-2+)
und Mastzellen. Diese Zusammenhänge wurden bislang nicht an
Hautbiopsien gezeigt und könnten klinisch bedeutsam sein. Die in
dieser Arbeit an Hand einer kleineren Fallzahl retrospektiv
erstellten Scores sollten in zukünftigen Untersuchungen mit höherer
Patientenzahl unabhängig prospektiv validiert werden. Die Dynamik
der kutanen GvHD könnte darüber hinaus mit weitern Methoden wie
durchflußzytometrischer Analyse und Gewinnung von sequentiellen
Hautproben im zeitlichen Verlauf analysiert werden.