Die Mechanismen der Hirnmetastasierung

Metastasen sind die häufigsten bösartigen Hirntumore und gehen mit
einer hohen Morbidität und Mortalität einher. Die steigende
Inzidenz von Hirnmetastasen sowie die limitierten Therapieoptionen
unterstreichen die Notwendigkeit der Entwicklung neuer,
wirkungsvollerer Ansätze zur Prävention und Therapie dieser
gravierenden Erkrankung. Da momentan im Wesentlichen lediglich
Endpunktuntersuchungen vorliegen, sind viele Schritte des
Metastasierungsprozesses noch wenig verstanden. In der vorliegenden
Dissertation wurde daher ein neuartiges Tiermodell etabliert,
welches erstmalig das qualitative und quantitative Studium der
einzelnen Prozesse der Hirnmetastasierung erlaubte, vom Arrest der
Tumorzellen in Blutkapillaren bis hin zum Wachstum einer großen
Metastase. Dabei wurden individuelle, fluoreszierende Tumorzellen
in Gehirnen lebender Mäuse über einen Zeitraum von Minuten bis
Monaten mittels 2-Photonen-Mikroskopie in vivo verfolgt und
quantifiziert. Es konnten obligate, ineffiziente und erfolglose
Schritte der Hirnmetastasierung bestimmt sowie die Rolle der
bestehenden Hirngefäße, Endothelzellen und der Angiogenese
ermittelt werden. Die in die Arteria carotis interna injizierten
Lungenkarzinom- und Melanomzellen mussten folgende Schritte
absolvieren, um über Wochen erfolgreich zu einer Makrometastase zu
proliferieren (was nur wenigen Prozent gelang): 1.) vaskulärer
Arrest durch Größenrestriktion in Gefäßgabeln, 2.) aktive und frühe
Extravasation, 3.) Beibehaltung einer strikt perivaskulären
Position über Wochen, 4.) Wachstum entlang bestehender Gefäße
(Melanom) oder sehr frühe Angiogenese (Lungenkarzinom). Die
Persistenz nicht-proliferierender Tumorzellen über viele Wochen
(Ruhezustand, "dormancy") geschah nur im Einzelzellstadium und nur
unter Beibehaltung eines strikten Gefäßkontaktes. "Dormancy" war
bei Melanomzellen mit hoher Mobilität im Gehirn verbunden,
wohingegen Lungenkarzinomzellen statisch blieben. Effiziente und
ineffiziente Schritte waren vergleichbar für die Zell-Linien einer
Tumorentität, unterschieden sich aber deutlich zwischen den
Tumortypen und waren über die gesamte späte metastatische Kaskade
verteilt. Chronische VEGF-A-Inhibition durch Bevacizumab induzierte
einen Ruhezustand von Lungenkarzinom-Mikrometastasen durch
Verhinderung ihres Angiogenese-abhängigen Wachstums zu
Makrometastasen. Diese Ergebnisse sprechen für ein Potential
antiangiogener Therapien für die Prophylaxe und Therapie der
Hirnmetastasierung des Lungenkarzinoms. Das neue Tiermodell erlaubt
es somit erstmals, die Wirkung von Therapien und molekularen
Faktoren auf jeden einzelnen Schritt der späten metastatischen
Kaskade zu bestimmen.