Onkologische Biomarker in der frühzeitigen Diagnostik von Fernmetastasen beim Mammakarzinom

Der Einsatz von Tumormarkern beim Mammakarzinom ist weit
verbreitet. Während sie zur Primärdiagnostik nicht geeignet sind,
ist eines ihrer Haupteinsatzgebiete die Rezidivdiagnostik. Der
Nutzen regelmäßiger Tumormarkerbestimmungen in der Nachsorge ist
jedoch umstritten. Zum einen konnte bisher ein Überlebensvorteil
durch die Verwendung von Tumormarkern in der Nachsorge nicht
endgültig belegt werden, zum anderen ist sowohl die Sensitivität
als auch die Spezifität der Marker bei grenzwertorientiertem
Vorgehen derzeit noch immer zu gering, um ihren Einsatz
vorbehaltlos zu empfehlen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher
untersucht, welche Tumormarker unter hohen Anforderungen an die
Spezifität gleichzeitig eine hohe Sensitivität in der frühen
Diagnostik von Fernmetastasen beim Mammakarzinom erreichen. Dazu
wurden zum einen die beim Mammakarzinom etablierten Marker CA 15-3
und CEA an einem Kollektiv von 494 Patientinnen evaluiert.
Zusätzlich wurde an einem Subkollektiv von 95 Patientinnen
untersucht, welche weiteren Marker (CA 125, CYFRA 21-1, HER-2/neu
shed antigen, LDH und CRP) und Markerkombinationen sich zur
frühzeitigen Diagnostik von Fernmetastasen eignen. Daneben wurde
analysiert, in welchen Lokalisationen und in welcher Ausdehnung
Metastasen mit Hilfe von Tumormarkern gefunden werden können. Die
Erhebung der Markerwerte erfolgte in regelmäßigen Abständen (6
Wochen) im zeitlichen Verlauf, wodurch eine möglichst frühzeitige
Entdeckung von Metastasen gewährleistet werden sollte. Ausgehend
vom individuellen Basiswert einer Patientin war ein
reproduzierbarer 100%-Anstieg des jeweiligen Markers – unter
Ausschluss benigner Einflussfaktoren – das Kriterium für einen
richtig-positiven Befund. Auf Basis dieser Kriterien war es für
alle evaluierten Marker möglich, eine Spezifität von 100% zu
erzielen und somit falsch-positive Befunde auszuschließen. Die
Untersuchung der beim Mammakarzinom etablierten Tumormarker CA 15-3
und CEA erzielte Sensitivitäten von 44,3% bzw. 18,0%. Durch die
kombinierte Verwendung von CA 15-3 und CEA ließ sich eine deutlich
gesteigerte Sensitivität von 57,4% erzielen. Unter den retrospektiv
im Subkollektiv evaluierten Markern erreichten – unter den gleichen
Anforderungen an die Spezifität wie im Gesamtkollektiv – CA 125 und
CYFRA 21-1 mit einer Sensitivität von jeweils 29,8% den größten
Nutzen in der frühzeitigen Metastasendiagnostik. CRP erzielte eine
Sensitivität von 12,8%, HER-2/neu im Serum von 10,6% und LDH von
4,3%. Als sensitivste Markerkombination erwies sich mit 87,2% der
gleichzeitige Einsatz von CA 15-3, CEA, CA 125, CYFRA 21-1, CRP und
LDH. Alle diese Marker konnten einzeln zu einer Steigerung der
durch andere Kombinationen erzielten Sensitivität beitragen.
HER-2/neu im Serum hingegen konnte die durch CA 15-3 und CEA
erzielte Sensitivität nicht steigern. Mit Hilfe des Einsatzes von
Tumormarkern konnten alle im Kollektiv vorhandenen Patientinnen mit
Lebermetastasen frühzeitig entdeckt werden. Zudem stieg die
Sensitivität für alle Marker außer LDH in Abhängigkeit von der
Anzahl der Metastasen an. Für den Anstieg von CA 15-3 und CEA
zeigte sich eine Abhängigkeit vom Hormonrezeptor- und
HER-2/neu-Gewebestatus des Primärtumors: Bei dreifacher Negativität
(ER-, PR- und HER2-) trat signifikant seltener eine Freisetzung
eines der beiden Marker zum Zeitpunkt der ersten Fernmetastasierung
auf als bei Positivität eines der drei Merkmale. Insgesamt konnte
mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der Einsatz von Tumormarkern
im Rahmen der Nachsorge beim Mammakarzinom bei kinetikbasierter
Interpretation eine hohe diagnostische Sicherheit bietet. Somit
könnten Tumormarker eine leicht verfügbare, kostengünstige und
strahlenarme Ergänzung der derzeitgen Nachsorgeempfehlungen für das
Mammakarzinom darstellen.