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  3. Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 11/19 Podcast
  4. Die Rolle der Wechselwirkung von p53 und NFkB für den sekundären Hirnschaden nach Schädel-Hirn Trauma
In der Pathophysiologie des Schädel-Hirn Traumas unterscheidet man
Primär- und Sekundärschaden. Der Primärschaden kommt durch die
initiale Gewalteinwirkung zustande und kann therapeutisch nicht
beeinflusst werden. Der Sekundärschaden setzt nach einer gewissen
Zeit (Stunden bis Tage) ein, und führt zur Progression von
Verletzung und neurologischer Dysfunktion. Apoptotischer
Zelluntergang von Neuronen kann im Kortex von Patienten nach
Schädel-Hirn Trauma nachgewiesen werden und stellt möglicherweise
eine Ursache für die sekundäre klinische Verschlechterung dar. In
der Regulation der neuronalen Apoptose besitzt p53 und NFкB eine
Schlüsselfunktion. P53 kann als übergeordnetes Steuermolekül den
Zelluntergang initiieren, NFкB kann durch Transkriptionssteigerung
von anti-apoptotisch wirksamen Proteinen möglicherweise den
neuronalen Untergang verhindern. Die vorliegenden Arbeit untersucht
die Rolle der Wechselwirkung von p53 und NFкB für den sekundären
Hirnschaden nach Trauma. Nach experimentellem Schädel-Hirn Trauma
der Maus nach dem Modell des Controlled Cortical Impact nimmt dass
das Kontusionsvolumen nach initialer Verletzung des Mauskortex
durch einen pneumatisch getriebenen Kolben, innerhalb von 24
Stunden sekundär um bis zu 60% zu. Dies geht einher mit einer
gesteigerten kortikalen p53-Expression: Western Blot-Analysen von
Hirnlysaten zeigen, dass es im Bereich der Kontusion und des eng
benachbarten unverletzten Kortex bereits 15 Minuten nach Trauma zum
signifikanten Anstieg der p53-Expression kommt. Dieser Anstieg ist
über 24 Stunden nachweisbar. Immunhistochemische Analysen von
Hirngewebe nach Trauma zeigen weiterhin, dass p53 selektiv im
Bereich der Kontusion sowie im perikontusionellen Hirngewebe
akkumuliert. Die Hemmung von p53 durch Pifithrin kann den
sekundären Hirnschaden signifikant um bis zu 60% reduzieren.
Bemerkenswert ist hierbei die Tatsache, dass eine einzelne
Applikation bis zu sechs Stunden nach Trauma neuroprotektive
Wirksamkeit besitzt. Die vorliegende Arbeit zeigt weiterhin, dass
es nach Trauma zum signifikanten Abfall der NFкB-
Transkriptionsaktivität kommt. Inhibitorische, p53-abhängige
Effekte auf die Transkriptionsaktivität von NFкB sind bekannt.
Hierbei spielt die kompetitive Bindung beider
Transkriptionsfaktoren an den aktivierenden Kofaktor p300 eine
Rolle. Die Untersuchung der NFкB-Transkriptionsaktivität unter
p53-Inhibition mit Pifithrin zeigt, dass es zum signifikanten
Anstieg der, ohne Therapie, supprimierten
NFкB-Transkriptionsaktivität nach Trauma kommt. P53-abhängige
Effekte auf den Sekundärschaden nach Trauma involvieren somit neben
der p53-abhängigen Expressionssteigerung pro-apoptotischer Zielgene
die Inhibition NFкB-vermittelter, endogener, neuroprotektiver
Mechanismen.Die Inhibition von p53 durch Pifithrin stellt einen
viel versprechenden Ansatzpunkt in der Therapie nach Schädel-Hirn
Trauma dar, die bei guter Verträglichkeit, einem klinisch
relevanten therapeutische Fenster und vielfach belegter
zerebroprotektiver Wirksamkeit viel Potential besitzt

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Worum geht es? Danach fragen wir noch nach dem Grund.

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