Etablierung eines Tiermodells für paraneoplastische neurologische Erkrankungen

Bislang ist die Pathogenese paraneoplastischer neurologischer
Erkrankungen des zentralen Nervensystems nicht vollständig geklärt.
Insgesamt mehreren sich jedoch die Hinweise auf einen zu Grunde
liegenden Autoimmmunprozess. Nicht zuletzt die Entdeckung
onkoneuronaler Antikörper in Blut und Liquor betroffener Patienten
lässt vermuten, dass diese Autoantigene im Rahmen des
Krankheitsprozesses angegriffen werden. Bislang gibt es jedoch
keinen Beweis für die vielfach favourisierte Autoimmunhypothese,
nicht zuletzt ist es bisher wiederholt nicht gelungen die
Erkrankung im Tiermodell zu reproduzieren. In dieser Arbeit konnte
erstmals gezeigt werden, dass der adoptive Transfer spezifisch
gegen die onkoneuronalen Proteine Pnma1 und rYo gerichteten CD4+
Th1 T-Zellen in der Lage ist, in der DA-Ratte eine
Enzephalomyelitis zu induzieren. Dazu wurden zunächst die
korrespondierenden, bis dahin noch nicht bekannten Ratten-Antigene
rPnma1 und rYo kloniert. Verglichen mit ihrem humanen Korrelat
zeigte sich auf Aminosäureebene eine Übereinstimmung von .93,8% für
das PNMA1 und 85,7% für das Yo Protein. Nach Immunisierung
weiblicher Ratten mit dem entsprechenden Antigen wurden aus den
drainierenden Lymphknoten ex vivo in vitro spezifische CD4+ TH1
T-Zelllinien gegen diese Proteine generiert. Es konnte schließlich
gezeigt werden, dass der Transfer dieser Zellen in naiven
Empfängertieren eine Enzephalitis induzieren kann, die nach
histopathologischen und lokalisatorischen Kriterien der humanen
Erkrankung sehr ähnlich ist. Diese bestand insbesondere aus
perivaskulär, teilweise auch parenchymal lokalisierten T-Zellen und
Makrophagen und war assoziiert mit Pnma1 vor allem im Mes- und
Dienzephalon, assoziiert mit rYo vor allem im Kleinhirn
lokalisiert. Ebenso wie es bei der mit anti- Ma oder anti-Yo
assoziierten humanen Erkrankung keine Geschlechtsbevorzugung gibt,
liess sich die Pnma1-assoziierte Enzephalitis in männlichen und
weibliche DA-Ratten induzieren. Die alleinige Immunisierung mit
Protein resultierte zwar in hohen Antikörper-Spiegeln, jedoch
lediglich mit minimalen histopathologischen Veränderungen
assoziiert. Die Induktion entzündlicher ZNS-Veränderung nach
Transfer rPnma1- bzw. rYo-spezifischer T-Zellen konnte erstmals
zeigen, dass eine Autoimmunreaktion gegen ein neuronales Antigen
pathogen sein kann und sützt damit die Autoimmun- und
T-Zell-Hypothese bei der Pathogenese dieser Erkrankungen.