Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 18/19 Archiv
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In dieser Arbeit wurde die Feinstaubkonzentration von PM10, PM2.5 und UFP in öffentlichen Verkehrsmitteln und auf dem Fahrrad im Großraum München untersucht. Es handelt sich dabei um eine Abbildung einer möglichen individuellen Feinstaubbelastung und stellt keine repräsentative Untersuchung dar.
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Die miR-30-Familie gehört zu den am stärksten exprimierten microRNAs im Herzen. Expressionsanalysen zeigten, dass alle Mitglieder der miR-30-Familie bei humaner Herzinsuffizienz und bei Mäusen im Rahmen einer post-Infarkt- Herzinsuffizienz herunterreguliert werden. Überraschenderweise fanden wir auch bei physiologischer Hypertrophie nach Lauftraining eine Herunterregulation von miR-30. Dies könnte ein Indiz für eine kardioprotektive Funktion der Herunterregulation der miR-30-Familie im Rahmen von pathologischem Stress sein könnte. Im Einklang mit dieser Hypothese entwickelten transgene Mäuse mit Kardiomyozyten-spezifischer Überexpression einzelner miR-30-Familienmitglieder eine dilatative Kardiomyopathie und starben deutlich verfrüht. Anhand von Gen-Array-Analysen mit Herzen von transgenen miR-30-Mäusen sowie bioinformatischer Zielgensuche mit TargetScan konnten wir RGS2, DDAH1, EDNRA und ADRA2A als mögliche Ziel-Gene identifizieren, über die miR-30 potentielle kardioprotektive Effekte ausüben könnte. Durch weitere Analysen mit Luciferase-Assays konnten wir zeigen, dass die miR-30-Familie diese Gene tatsächlich direkt über ihre 3’-UTRs regulieren kann. Zusammenfassend lässt sich folgern, dass die Herunterregulation von miR-30 im Rahmen von kardialem remodeling einen kardioprotektiven Effekt haben könnte.
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Was ist angenehmer anzusehen, ein Grab oder der darin liegende Leichnam? Nach der derzeit vorherrschenden Theorie der multidimensionalen Emotionsentstehung sollte beides gleich angenehm anzusehen sein, denn beiden Bildern wurde in Experimenten ein ähnlicher Valenz-Wert zugeordnet. Zwar unterscheiden sie sich deutlich in der Höhe des Arousal-Wertes – das Bild eines Leichnam liegt auf einem deutlich höheren Erregungslevel – doch soll dies auf die Bewertung der Valenz keinen Einfluss haben, da Arousal und Valenz als voneinander unabhängige Dimensionen von Emotionen gelten. Intuitiv werden dennoch die meisten Personen das geschlossene Grab bevorzugen. Diese zur postulierten Unabhängigkeit von Valenz und Arousal widersprüchliche Annahme wurde im folgenden Experiment auf behavioraler wie auch neuronaler Ebene überprüft. Hierfür wurden 18 Probanden geschlechtsspezifisch angepasste emotionale Bildstimuli der als normiert geltenden IAPS-Database präsentiert. In einem als Dilemma-Entscheidung aufgebauten Paradigma sollten sich die Probanden jeweils für das angenehmere bzw. aufregendere von zwei Bildern entscheiden, während gleichzeitig die neuronale Aktivität via funktioneller Magnetresonanztomographie aufgezeichnet wurde. Als Vergleichsbedingung diente ein emotional neutrales Paradigma zur Zeitschätzung. Es konnte hochsignifikant gezeigt werden, dass Arousal und Valenz nicht unabhängig voneinander verarbeitet werden. Vielmehr wird Arousal der Valenz vorgeschaltet und übergeordnet prozessiert, womit neuronale Erregung im rechten Parietalcortex korreliert. Erst wenn eine eindeutige Präferenz auf der Arousal-Ebene nicht möglich ist, wird nachrangig nach Valenz entschieden, worauf zusätzliche Aktivität im rechten Präfrontalcortex hinweist. Auf Grund der vorliegenden Ergebnisse sollte das herrschende Bild einer eindimensionalen Emotionsentstehung hin zu eine hierarchischen Ordnung der einzelnen Emotions-Dimensionen überdacht werden, wie im Folgenden gezeigt wird.
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Ziel dieser Arbeit war es, die Borderline-Störung auf unterschiedliche Ausprägungsformen dysfunktionaler Verhaltensweisen hin zu untersuchen, wobei hier der Schweregrad einer vorhandenen Depressivität als abhängige Variable herangezogen wurde. Die zu überprüfende Hypothese war, dass sich bei stärker ausgeprägter depressiver Symptomatik die für Borderline typischen autodestruktiven Verhaltensweisen, ebenso wie ihre Motivationen, eher auf dem passiven Organisationsniveau depressiver Patienten bewegen und sich dabei in einer Form der Passivität manifestieren, die sich angesichts des herkömmlichen Verständnisses der Borderline-Pathologie häufig dem therapeutischen Arbeitsprozess entzieht. Wir interpretierten diese Passivität als unbewusste Reinszenierung eines frühen Bindungstraumas, worauf hin die Eruierung früherer Traumata erfolgte, deren Ergebnisse auf das Bestehen einer Korrelation mit der aktuellen Ausprägung depressiver Symptomatik geprüft wurde.
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Übergewicht und Adipositas ist ein weltweites Problem, das bereits im Kindesalter eintritt. Neben einer unausgewogenen Energiebilanz gibt es weitere Faktoren, die die Entwicklung des Kindes bereits im Mutterleib beeinflussen und das Risiko für späteres Übergewicht erhöhen. Eine kürzlich erschienene Arbeit hat gezeigt, dass 7% der Wahrscheinlichkeit im Alter zwischen 7 und 10 Jahren adipös zu sein, durch mütterliches Rauchen während der Schwangerschaft erklärt wird. Dieser Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und Übergewicht und Adipositas des Kindes wurde jedoch aufgrund von potentiellem Residual Confounding immer wieder in Frage gestellt. In der vorliegen Dissertation wurde untersucht, wann in der Kindheit der Zusammenhang des mütterlichen Rauchens in der Schwangerschaft und späterem Übergewicht erkennbar wird (longitudinale Quantilregression unter Zuhilfenahme der Boostingschätzmethode) und ob dieser Zusammenhang durch residuales Confounding erklärt werden könnte (negative control design). In den Ergebnissen zeigte sich, das höhere, weiterhin ansteigende BMI z-score Differenzen bei Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft geraucht haben, im Vergleich zu Kindern, deren Mütter nicht in der Schwangerschaft geraucht haben, im Mittel und Median ab einem Alter zwischen 4 und 6 Jahren eintreten. Diese Unterschiede wurden für die unteren und oberen BMI z-score Quantile in Abhängigkeit von Geschlecht und Alter gefunden. Des Weiteren wurde in einer Meta-Analyse die gepoolten, gegenseitig adjustierten Effekte des mütterlichen Rauchens denen des väterlichen Rauchens oder des Rauchens im Haushalt auf das kindliche Übergewicht und Adipositas gegenübergestellt und dabei ein höherer Effekt für das mütterliche Rauchen im Vergleich zum väterlichen Rauchen festgestellt. Dieses Ergebnis lässt einen direkten intrauterinen Dosis-Effekt des Nikotins vermuten, da Kinder beim aktiven Rauchen der Mutter stärker betroffen sind als beim Passivrauchen. Um dieses Ergebnis weiter zu bestärken oder einen eventuellen Schwellenwert zu erkennen, wäre der nächste Schritt, den Dosis-Effekt des Rauchens der Mutter mittels einer Individual Patient Data Meta-Analyse auf Linearität näher zu untersuchen.
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In dieser Arbeit wurden die in den Jahren 2000 bis 2010 durchgeführten pränataldiagnostischen Untersuchungen am Institut für Humangenetik der LMU München hinsichtlich Patientenkollektiv, Indikationen, Methodenspektrum und erhobener genetischer Befunde ausgewertet.
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Myasthenia gravis (MG) ist eine neuromuskuläre Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 20-30/1 000 000 Menschen. Die Erkrankung führt zu einer Störung der synaptischen Erregungsübertragung an der neuromuskulären Endplatte und damit zu einer zunehmenden Schwäche der Muskulatur. In etwa 80 bis 90 Prozent der Patienten mit Myasthenia gravis konnten Autoantikörper gegen den Azetylcholinrezeptor nachgewiesen werden, die für die Symptome verantwortlich sind. In den letzten Jahren wurden bei einigen Myasthenia gravis Patienten Autoantikörper gegen die muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK) und LRP4 (lipoprotein receptor-related protein) nachgewiesen. Allerdings gibt es immer noch eine geringe Anzahl von Myasthenia gravis Patienten, bei denen noch kein für die Beschwerden ursächlicher Antikörper gefunden werden konnte. Agrin ist neben LRP4 und MuSK ein weiteres Protein an der neuromuskulären Endplatte, und ist gemeinsam mit den beiden anderen Proteinen für die Bildung und Aufrechterhaltung der für die Erregungsübertragung notwendigen Aggregation von Azetylcholinrezeptoren verantwortlich. Deshalb liegt die Vermutung nahe, dass auch Autoantikörper gegen Agrin zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung führen könnten. Auf dieser Hypothese beruht die vorliegende Studie, in der Seren von 54 Patienten mit klinisch diagnostizierter Myasthenia gravis auf das Vorhandensein von anti-Agrin-Antikörpern untersucht wurden. 30 der 54 untersuchten Seren waren seronegativ für Antikörper gegen den Azetylcholinrezeptor und MuSK, 15 Proben hatten erhöhte Konzentrationen an Antikörpern gegen MuSK und 9 davon waren seropositiv für anti-Azetylcholinrezeptor-Antikörper. Als Kontrollgruppe fungierten die Seren von 16 gesunden Probanden. Anstelle von Volllängen-Agrin wurde in den Experimenten mini-Agrin verwendet – ein synthetisches Protein, welches etwa 50 Prozent der Sequenz von Agrin enthält. Der Nachweis der Autoantikörper erfolgte mittels zweier unterschiedlicher Methoden: einem ELISA mit gereinigtem mini-Agrin und immunhistochemischen Färbungen von mit humanem mini-Agrin transfizierten HEK293 Zellen. Durch den ELISA gelang außerdem die Bestimmung der Antikörperkonzentrationen der detektierten anti-Agrin-Antikörper. In fünf der 54 untersuchten Seren konnten im ELISA erhöhte Konzentrationen an anti-Agrin-Antikörpern nachgewiesen werden. Die Antikörperkonzentrationen lagen zwischen 0,04 und 0,12 nM. Zwei dieser fünf Seren färbten spezifisch mit mini-Agrin transfizierte Zellen an, drei davon zeigten eine spezifische Färbung der neuromuskulären Endplatten in Mausgewebe. In vier der anti-Agrin-Antikörper-positiven Seren waren zuvor Antikörper gegen MuSK nachgewiesen worden; eines der Seren war anti-Azetylcholinrezeptor-Antikörper-positiv und zwei Seren hatten erhöhte Konzentrationen an Antikörpern gegen LRP4. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie belegen das Vorhandensein von Antikörpern gegen Agrin in Patienten mit klinisch diagnostizierter Myasthenia gravis und geben damit Hinweise auf Agrin als ein neues Antigen in der Pathogenese der Erkrankung. In allen fünf der anti-Agrin-Antikörper-positiven Seren waren zuvor Antikörper gegen MuSK, LRP4 oder den Acetylcholinrezeptor nachgewiesen worden. Dies weist auf eine hohe Koinzidenz von Antikörpern gegen unterschiedliche Proteine der neuromuskulären Endplatte in Patienten mit Myasthenia gravis hin. Insbesondere konnten in dieser Studie zum ersten Mal drei Autoantikörper gegen Proteine der neuromuskulären Endplatte in einem Serum nachgewiesen werden. Inwiefern anti-Agrin-Antikörper an der Entstehung der für die Erkrankung typischen Veränderungen der Muskulatur beteiligt sind, bleibt weiterhin unklar und könnte Gegenstand zukünftiger Studien sein.
