Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 10/19 Archiv

Der Turm von Hanoi (TvH) und der Turm von London (TvL) sind Transformationsaufgaben zur Untersuchung des Problemlöse- und Planungsverhaltens, die in der neuropsychologischen Diagnostik und in den Neurowissenschaften eingesetzt werden. Die Durchsicht der Literatur zeigt allerdings, dass es bis jetzt für beide Turmaufgaben weder eine einheitliche Struktur, noch ein standardisiertes Auswertungssystem in Klinik und Forschung gibt. Daher existiert eine große Bandbreite bezüglich Aufgabenauswahl, unterschiedlichen Variablen und Testdurchführung (Instruktion, Holz- oder Computerversion). Dies könnte an der fehlenden Information über die Strukturen des TvL und TvH und an den zu messenden kognitiven Funktionen liegen. Diese Uneinheitlichkeit macht es schwer bis unmöglich, einzelne Studien und Ergebnisse miteinander zu vergleichen und Schlussfolgerungen zu ziehen. In dieser Arbeit sollen die kognitiven Anforderungen an den TvL und den TvH untersucht werden. Wir haben in der Arbeitsgruppe Kognitive Neurologie der Neurologischen Universitätsklinik München zusammen mit dem Mathematischen Institut der LMU München eine Computerversion beider Aufgaben auf dem Tablet-PC entwickelt, mit denen es möglich ist, jeden einzelnen Schritt mit dem „Hanoi“-Graphen und dem „London“-Graphen zu dokumentieren. Zusätzlich werden die benötigte Zeit, die gemachten Züge, die Anzahl der Fehler, die genauen Positionen der Fehler und die gegangenen Pfade aufgezeichnet. Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Alterseffekte in Bezug auf das Problemlöseverhalten sowie Parameter zu bestimmen, die die Aufgabenschwierigkeit ausmachen. Mit Hilfe der Graphen wurde der Einsatz von Strategien untersucht. Ferner sollten Zusammenhänge mit anderen Tests zur Untersuchung der Exekutivfunktionen sowie zwischen dem TvH und dem TvL untersucht werden. Zur genaueren Bestimmung beteiligter neuroanatomischer Strukturen wurde das Problemlöseverhalten von Patienten mit umschriebenen Hirnläsionen analysiert. Dazu wurden 70 gesunde Probanden im Alter von 20-70 Jahren und 22 Patienten mit umschriebenen Hirnläsionen untersucht. Die Probanden und Patienten führten jeweils 20 TvH- und TvL-Aufgaben durch. Die ersten 12 TvL-Aufgaben waren die Originalaufgaben aus der Studie von Shallice (1982) mit 2 bis 5 Zügen und wurden um je 4 Aufgaben mit 6 und 7 Zügen erweitert. Die TvH-Aufgaben waren in den Start- und Zielpositionen sowie in der Anzahl der Züge ähnlich. Als Kontrollvariablen wurden das verbale und visuelle Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis (Zahlen- und Blockspannen), die Wort- und Zeichenflüssigkeit, die kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit und Flexibilität (Trail Making Test A und B) sowie das Intelligenzniveau (MWT-B, Matrizentest aus dem WIE) untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass es Alterseffekte in Bezug auf das Problemlöseverhalten gibt. Ältere gesunde Probanden waren insgesamt langsamer und hatten weniger optimal gelöste Aufgaben. Die Analyse der Graphen ergab, dass die meisten Probanden beim Lösen von TvH- und TvL-Aufgaben bestimmte Strategien einsetzen. Beim TvH wurde die verfeinerte perzeptuelle Strategie (VPS) und beim TvL vermutlich die „obstacle-removal subgoal“ Strategie eingesetzt. Parameter, die die Aufgabenschwierigkeit ausmachen, sind neben der Zugzahl hauptsächlich die Anfangs- und Endkonfigurationen sowie die Anzahl der kürzesten Lösungswege. Dabei sind Aufgaben mit einer flachen Zielkonfiguration schwieriger zu lösen als Aufgaben mit einer partiellen Turm-Zielkonfiguration sowie Turm-Zielkonfiguration. Letztere erscheinen am leichtesten. Der Vergleich des TvH mit dem TvL ergab, dass gesunde Probanden zur Lösung des TvL zwar mehr Zeit benötigten, aber der Unterschied zwischen jüngeren und älteren gesunden Probanden sowie zwischen Gesunden und Patienten beim TvH größer war als beim TvL. Ältere und Patienten brauchten für den TvH mehr Zeit und Züge. Korrelationsanalysen ergaben, dass beim Lösen des TvH und TvL abstraktes Denkvermögen (Matrizentest) sowie kognitive Flexibilität (Zeichenflüssigkeit, TMT B) beteiligt sind. Die Läsionsanalysen weisen darauf hin, dass linkshemisphärische Läsionen zur Verlangsamung und rechtshemisphärische eher zu Schwierigkeiten beim Einhalten von Regeln führen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Turm von Hanoi und London auf dem Tablet PC eine bessere Alternative zu bisherigen Versionen ist sowie eine gezieltere Auswahl der Aufgaben, aber auch eine differenziertere Analyse des Problemlöseverhaltens von gesunden Kontrollpersonen und Patienten mit umschriebenen Läsionen ermöglicht.

Die vorliegende Studie trägt zum besseren Verständnis des breiten klinischen Spektrums und des Fehlens universeller Serum- Marker der infektionsassoziierten Krankheitsaktivität der Lupus- Nephritis und möglicherweise anderer Formen der Immunkomplexnephritis bei. Exogener Kontakt mit TLR 7- Liganden hat die Entwicklung der Lupus- Nephritis bei jungen, gesunden MRL- Wildtyp und MRLlpr/lpr Mäusen nicht getriggert und hatte keinen signifikanten Effekt auf die Krankheitsaktivität bei diesen jungen Mäusen. Bei alten Lupus- Mäusen führte eine ähnliche Exposition jedoch zu einem merklichen Anstieg der Serumspiegel proinflammatorischer Zytokine und von IFNα, sowie zu einer Infiltration der Nierenglomeruli 18 Wochen alter MRLlpr/lpr Mäuse mit Makrophagen und einer (nicht signifikanten) Erhöhung der Autoantikörperspiegel. Diese Daten unterstützen die Theorie, dass dem Toll- like Rezeptor 7 eine Rolle bei den Mechanismen, die das Fortschreiten der autoimmunen Gewebsschädigung in MRLlpr/lpr Mäusen fördern, zukommt. Basierend auf den Ergebnissen der funktionellen Rolle von TLR 7 in Lupus- Mäusen und in Primärzellen, die aus Lupusmäusen isoliert wurden, sahen wir in der TLR 7- Blockade ein mögliches neues Ziel, um die schädlichen Effekte des Signalings über Immunkomplexe und endogene Liganden zu begrenzen. Es zeigte sich, dass die Blockade von TLR 7 und TLR 7 + TLR 9 die Gewebsschäden in Nieren und Lunge signifikant reduzieren konnte. Eine TLR 7 Antagonisierung mit dem Oligodeoxyribonukleotid IRS661 senkte die Menge an Autoantikörpern (insbesondere anti- SM, anti- dsDNA, IgG2a, IgG2b), entzündlichen Zytokine und Chemokinen im Serum, glomerulären Ablagerungen von IgG2a und Komplementfaktor C3c deutlich. Die Hemmung von TLR 7 reduzierte ebenfalls die CC- Chemokin- gesteuerten Makrophagen- und T- Zell- Infiltrate in den Nieren. Dies zeigte sich durch erniedrigte Spiegel von Ccr2, Ccr5, Ccl2 und Ccl5 in den Nieren behandelter Tiere. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass endogene TLR 7- Liganden zur Pathogenese der Autoantikörperproduktion und der autoimmun vermittelten Gewebsschädigung des SLE beitragen. Die TLR 7- Blockade könnte ein neues therapeutisches Konzept beim Lupus erythematodes sein.

Zielsetzung: Ziel der Arbeit ist es, die Vorhersagekraft der Knochendichtemessung am proximalen Femur durch DXA zur Bestimmung des individuellen Frakturrisikos durch die toplogische Analyse der Mineralsalzdichteverteilung der Scan-Bilder zu steigern. Die Evaluation basiert auf den sog. Minkowski-Funktionalen (MF). Die Ergebnisse des neuen Verfahrens werden mit denen der Osteodensitometrie verglichen. Material und Methode: Untersucht wurden 30 postmenopausale Patientinnen (Alter 73,9 ± 10,3 Jahre), bei denen in 15 Fällen eine Fraktur der Hüfte vorlag. Innerhalb der ersten Woche nach dem Trauma wurde eine Knochendichtemessung durch DXA durchgeführt, im Fall der Frakturpatienten an der intakten, kontralateralen Hüfte. Die DXA-Scanbilder wurden durch die MF in 2D hinsichtlich Grauwert- bzw. Kalksalzdichteverteilung topologisch analysiert. Durch Anwendung eines optimierenden integrativen Filterverfahrens wurde eine skalare Grösse MF2D aus der Spektraldarstellung der MF jedes Bilddatensatzes extrahiert und in Beziehung zum Frakturstatus gesetzt. Die Diskriminanzanalyse und die ROC-Analyse wurden zur Erfassung der prädiktiven Wertigkeit des neuen Verfahrens im Vergleich zur konventionellen Osteodensitometrie hinsichtlich korrekter Differenzierung zwischen Patientinnen mit / ohne Hüftfraktur durchgeführt. Ergebnis: Die Knochenmineraldichte [der T-Wert] für die Patienten mit Hüftfraktur betrug 0,67 ± 0,12 g/cm2 [–2,77 ± 0,9 SD], im Vergleichskollektiv 0,77 ± 0,18 g/cm2 [–2,09 ± 1,22 SD]. Die Fläche unter der ROC-Kurve für die korrekte Differenzierung zwischen Frakturpatienten und der Kontrollgruppe durch den BMD-Wert [T-Wert] war 0,72 (p = 0,04) [0,63 (p = 0,23)]. Es lag keine statistisch relevante Beziehung zwischen der Knochendichte BMD und MF2D vor (R2 = 0,045, p = 0,262). Der mittlere MF2D-Wert lag bei den Patienten mit Hüftfraktur bei 10,04 ± 17,2 gegenüber –58,7 ± 82,29 bei den Vergleichsfällen. Die Fläche unter der ROC-Kurve für die korrekte Differenzierung zwischen Frakturpatienten und der Kontrollgruppe betrug für MF2D 0,85 (p = 0,001). Bei der Diskriminanzanalyse ergab sich im Fall der alleinigen Verwendung der Knochenmineraldichte [des Parameters MF2D] eine korrekte Klassifizierung in 63% [70%] der Fälle, mit dem Kombinationsmodell aus beiden Parametern konnten 77% der Fälle korrekt klassifiziert werden. Schlussfolgerung und Ausblick: Das vorgestellte Postprocessing-Verfahren basierend auf der topologischen Analyse der Grauwertverteilung in DXA-Scans des Hüftgelenkes mit Minkowski-Funktionalen in 2D erweist sich als gut geeignet, um Patientinnen mit einer Fraktur des proximalen Femurs zu identifizieren, im untersuchten Patientenkollektiv ist es der konventionellen Knochendensitometrie überlegen. Wegen der verhältnismäßig geringen Kollektivgröße sollte eine Validierung im Rahmen einer größeren, vorzugsweise prospektiv ausgerichteten Studie erfolgen. Hier ließe sich zudem untersuchen, ob sich das neuartige Verfahren auch zur Verlaufskontrolle z.B. unter medikamentöser Therapie eignet.

DEUTSCHE ZUSAMMENFASSUNG siehe PDF-Datei S. 7 (Teil I) und S. 111 (Teil II). /// ENGLISH ABSTRACT: BACKGROUND AND PURPOSE: Fetal cystic lung lesions, such as congenital cystic adenomatoid malformation of the lung (CCAM) and bronchopulmonary sequestration (BPS), were once considered rare and of poor prognosis. The advances in prenatal imaging and fetal therapeutic intervention techniques have contributed to a revision of this opinion. However, hardly any long-term investigation exists and prenatal predictive factors are still controversially debated with a lack of detail. This complicates adequate counseling of expectant parents and patients management. The goal of this research was four-fold: (1) to study the long-term outcome of children with prenatally detected congenital cystic lung lesions, (2) to compare the long-term outcome with the early outcome of the disease, (3) to determine prenatal ultrasonographic features which are prognostic for the outcomes, and (4) to compare the findings of this study with the data obtained by an extended statistical analysis of all major series of patients published in the literature. PATIENTS AND METHODS: This prospective cohort study, a long-term follow-up study, was conducted on 60 fetuses prenatally diagnosed with cystic lung lesions and ultrasonographically evaluated from 1988 through 2002 at the University of California, San Francisco (UCSF) Medical Center and at the University Hospital Großhadern of the Ludwig-Maximilians-University (LMU) Munich, Germany. Based on a follow-up questionnaire (see appendix of PDF-file for copy) with 39 questions, sent to the patients’ parents up to 14 years later, and a review of the patients’ medical records, clinical data were extracted about present and past respiratory and non-respiratory symptoms, therapeutic interventions, and imaging studies. Respiratory difficulties such as the requirement of ventilatory support or oxygen, recurrent respiratory infections, asthma, and/or limited physical endurance were categorized into four severity groups. The study patients were classified into five surgical intervention groups: (1) termination of pregnancy, (2) invasive fetal treatment, (3) neonatal surgery, (4) childhood surgery, and (5) no surgical intervention. Postoperative early and late complications were investigated. The outcome was grouped into (i) early neonatal outcome, (ii) interim childhood outcome, and (iii) final outcome. The age at improvement was evaluated. To identify prenatal predictors for the outcome, the children’s prenatal ultrasound data were retrospectively reviewed. Data about the size, (Stocker) type, and location of the lung lesion and the development of a hydrops fetalis, mediastinal shift, ascites, pleural and pericardial effusions, skin edema, placental thickening, polyhydramnios, and the fetal growth were extracted. All quantifiable parameters were categorized into four severity groups. The size of the mass was categorized into (i) small, (ii) moderate, (iii) large, or (iv) very large. The predictive value of each prenatal parameter examined in this study was compared with predictions published in the literature. All study data were analyzed using the Pearson's chi-square test, t-tests of the means, analysis of variance (ANOVA), and bivariate correlation. The Committee of Human Research approved the study (see appendix of PDF-file for approval letter). RESULTS: The survival rate in this study of 60 fetuses with cystic lung lesions was 94% (51 of 54 cases) to the exclusion of 4 terminated pregnancies and 2 deceased, untreated fetal treatment candidates. Three patients died after birth despite invasive fetal treatment due to advanced hydrops fetalis and delayed open fetal surgery. Of the 51 surviving children, 11 (22%) children had invasive fetal treatment, 12 (24%) were operated on as neonates, 15 (29%) were operated on in childhood, and 13 (25%) had no surgery. Invasive fetal treatment had a success rate of 79% (11/14) with hydrops regressions 1 to 3 weeks after intervention. Asymptomatic or only mildly affected after birth were 31 (61%) children, 4 (8%) neonates had moderate respiratory symptoms, and 16 (31%) had severe early respiratory difficulties. Prematurity had a considerable influence on the early respiratory difficulties (p

The BM is a key organ of hematopoiesis and also has an important role in the immune system. The BM microenvironment is a complex, highly vascularized 3D structure composed of different cell types and extracellular matrix. Intense cellular traffic takes place from the peripheral blood to the BM and vice versa. However, the precise arrangement and microscopic dimensions of this environment have only been inferred so far from static imaging of sectioned tissue. We developed a new model to characterize and analyze the 3D microanatomy of murine skull BM in its physiological state using intravital MPM. This technology offers deep tissue penetration, low phototoxicity, superior image contrast and 3D resolution compared to other microscopy techniques. This makes MPM a powerful tool to investigate the BM, overcoming its anatomic inaccessibility. To quantify the dimensions of the BM compartment, we used high molecular weight FITC-dextran and Rhodamine 6G, which delineated the intra- and extravascular space, respectively. Measurements were generated using the 3D visualization and measurement software VoxBlast 3.1 after using a thresholding technique carried out by Adobe Photoshop 6.0. Results were expressed as the ratio of intravascular to extravascular space for different microvascular segments. Moreover, we performed adoptive transfer experiments with isolated naïve B-cells and TCM and studied their location within the BM compartment. The new approach presented here will be a useful tool for further in vivo investigations of cell behavior, trafficking and interactions in the BM.

Das Karzinom der Nebennierenrinde hat aufgrund seines schlechten Ansprechens auf konventionelle Chemo- oder Strahlentherapie eine infauste Prognose. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien von entscheidender Bedeutung. In diesem Zusammenhang wurde in der vorliegenden Studie die Möglichkeit einer Radioiodtherapie des Nebennierenrindenkarzinoms im Anschluss an einen gewebespezifischen Natrium/Iodid-Symporter-Gentransfer unter Steuerung des ACTH-Rezeptor Promoters untersucht. Adrenokortikale Karzinomzellen (Y-1) wurden stabil mit einem Expressionsvektor transfiziert, in welchem die Natrium/Iodid-Symporter-cDNA an ein ACTH-Rezeptor Promoter-Fragment gekoppelt worden war. Dieser Promoter ist für die gewebespezifische Expression des ACTH-Rezeptors in der Nebenniere verantwortlich. Stabil transfizierte Y-1 Zellen konzentrierten Iodid ca. 18fach in vitro, wobei ca. 7 % des akkumulierten Iods organifiziert wurden, was zu einer Hemmung des Iod-Effluxes führte. Die Tumorspezifität wurde durch die Transfektion von Kontroll-Tumorzelllinien (Mammakarzinom- und medullären Schilddrüsenkarzinomzellen) bestätigt, welche keine Iod-Akkumulation zeigten. Die Natrium/Iodid-Symporter-Expression wurde auf RNA-Ebene mittels Northern-Blot Analyse sowie auf Proteinebene mittels Western-Blot Analyse bestätigt. Darüberhinaus konnte immunzytologisch eine signifikante, vorzugsweise Membran-assoziierte, Natrium/Iodid-Symporter-spezifische Immunreaktion nachgewiesen werden. Die tumorspezifische, ACTH-Rezeptor Promoter-vermittelte Natrium/Iodid-Symporter-Expression in NNR-Karzinomzellen erlaubte schliesslich einen signifikanten therapeutischen Effekt von 131I mit einer selektiven Absterberate von 90 % der Natrium/Iodid-Symporter-exprimierenden Tumorzellen. Zusammenfassend konnte in Nebennierenrindenkarzinomzellen im Anschluss an einen gewebespezifischen Natrium/Iodid-Symporter-Gentransfer unter Steuerung des ACTH-Rezeptor Promoters ein therapeutischer Effekt von 131I in vitro nachgewiesen werden. Damit eröffnet diese Studie in Anlehnung an die seit über 60 Jahren mit grossem Erfolg eingesetzte Radioiodtherapie beim Schilddrüsenkarzinom vielversprechende Perspektiven hinsichtlich einer gezielten, Natrium/Iodid-Symporter-vermittelten Radionuklidtherapie beim Nebennierenrindenkarzinom.