Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 14/19 Archiv

Der Hintergrund der beiden vorliegenden Studien war eine objektive Betrachtung neuentwickelter Methoden der modernen bildgebenden Diagnostik hinsichtlich der Strahlenbelastung für den menschlichen Organismus. Mit der Einführung der Dual Source Computertomographen eröffnete sich ein weites Spektrum an neuen diagnostischen Möglichkeiten. Durch den simultanen Betrieb der um 90° versetzt angeordneten Röntgenquellen lassen sich bewegungsartefaktfreie Schichtauf-nahmen mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung erzeugen, welche der schnellen Ursachendiagnostik im Bereich der Akutmedizin bei Thoraxschmerz-Patienten zu Gute kommt. Der Dual Energy Modus, in welchem die Röntgenquellen mit unterschiedlichen Energien betrieben werden, erlaubt eine Materialdifferenzierung, was eine Unterscheidung von beispielsweise Knochen, Jod oder anderen organischen Materialien ermöglicht. [6-17] Dass diese technischen Neuerungen einen weiteren wertvollen Beitrag zur klinischen Diagnostik leisten können, steht angesichts der vielfältigen Einsatzmöglichkeiten außer Frage. Es galt jedoch nachzuweisen, dass diese neuen Verfahren nicht zu einer zusätzlichen Strahlenbelastung im Vergleich zu den bisher verwendeten Methoden zu Lasten der untersuchten Patienten führen. Durch die Verwendung eines anthropomorphen Phantoms und geeigneter Detektoren konnten die resultierenden Strahlenbelastungen der unterschiedlichen Untersuchungsprotokolle auf den menschlichen Organismus quantifiziert werden. Für die Durchführung der Dual Energy Protokolle konnte im Vergleich zu den standardmäßigen Computertomographie-Untersuchungen eine Dosisneutralität bei vergleichbarer Bildqualität und deutlich verbessertem Kontrast-zu-Rausch Verhältnis nachgewiesen werden. Das Dual Energy Protokoll kommt heute unter anderem routinemäßig bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Pulmonalarterien-Embolie zur Anwendung. Ein wichtiger Erfolg in Bezug auf die Dosiseinsparung konnte durch die Einführung des Triple-Rule-Out Protokolls erreicht werden. Hierbei lassen sich nun unterschiedliche Fragestellungen aus der Akutmedizin bei Patienten mit akutem Thoraxschmerz wie Myokardinfarkt, Lungenarterienembolie oder Aortendissekation, in einer einzigen Untersuchung mit hoher Präzision und einem Bruchteil der bisher benötigten Strahlendosis beantworten.

Musical rhythm is composed of organized temporal patterns, and the processes underlying rhythm perception are found to engage both auditory and motor systems. Despite behavioral and neuroscience evidence converging to this audio-motor interaction, relatively little is known about the effect of specific motor processes on auditory rhythm perception. This doctoral thesis was devoted to investigating the influence of both external and internal motor processes on the way we perceive an auditory rhythm. The first half of the thesis intended to establish whether overt body movement had a facilitatory effect on our ability to perceive the auditory rhythmic structure, and whether this effect was modulated by musical training. To this end, musicians and non-musicians performed a pulse-finding task either using natural body movement or through listening only, and produced their identified pulse by finger tapping. The results showed that overt movement benefited rhythm (pulse) perception especially for non-musicians, confirming the facilitatory role of external motor activities in hearing the rhythm, as well as its interaction with musical training. The second half of the thesis tested the idea that indirect, covert motor input, such as that transformed from the visual stimuli, could influence our perceived structure of an auditory rhythm. Three experiments examined the subjectively perceived tempo of an auditory sequence under different visual motion stimulations, while the auditory and visual streams were presented independently of each other. The results revealed that the perceived auditory tempo was accordingly influenced by the concurrent visual motion conditions, and the effect was related to the increment or decrement of visual motion speed. This supported the hypothesis that the internal motor information extracted from the visuomotor stimulation could be incorporated into the percept of an auditory rhythm. Taken together, the present thesis concludes that, rather than as a mere reaction to the given auditory input, our motor system plays an important role in contributing to the perceptual process of the auditory rhythm. This can occur via both external and internal motor activities, and may not only influence how we hear a rhythm but also under some circumstances improve our ability to hear the rhythm.

Sowohl aktiviertem Protein C (aPC) als auch Antithrombin (AT) werden neben ihrer Bedeutung als physiologische Gerinnungsinhibitoren immunmodulatorische Potenz zugeschrieben. Sie scheinen daher geeignet, die gestörte Immunfunktion wie sie beispielsweise nach Trauma beobachtet wird, günstig zu beeinflussen. Dies könnte der Entstehung von septischen Komplikationen durch eine gestörte Infektabwehr entgegen wirken oder die Organsysteme vor den Folgen überschießender systemischer Entzündungsreaktionen schützen. Während jedoch mittlerweile eine große Anzahl klinischer und experimenteller Arbeiten zur Anwendung dieser Substanzen vorliegt, sind die Wirkungen auf humane Immunzellen nach wie vor nicht abschließend geklärt. Ziel dieser Studie war daher die Charakterisierung möglicher Effekte von aPC und AT auf die zelluläre Immunfunktion unter Berücksichtigung eines sogenannten „Priming“ der Zellen durch vorausgehendes Gewebetrauma (Operation oder schwere Unfallverletzung). Daneben sollte auch die Frage einer möglichen Wechselwirkung von aPC und AT geklärt werden. Außerdem wurde der Einfluss von Heparin auf ein immunmodulatorisches Potential von AT untersucht. Im Rahmen der vorliegenden kontrollierten ex-vivo Studie erfolgte der Einschluss von zwölf viszeralchirurgischen sowie neun polytraumatisierten Patienten. Als Vergleichskollektiv dienten zwölf gesunde Probanden. An mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC), die mittels Ficoll-Separation an den Tagen 1, 3 und 7 nach Trauma gewonnen wurden, untersuchten wir den Einfluss von physiologischen (aPC 4 µg / ml, AT 1 IE / ml) oder supraphysiologischen (aPC 100 µg / ml, AT 20 IE / ml) Konzentrationen der Gerinnungsinhibitoren. Bei operierten Patienten erfolgte präoperativ eine zusätzliche Abnahme. Gesunde Probanden spendeten einmalig Blut und dienten als Referenzgruppe. PBMC wurden in serumfreiem Medium kultiviert und mit aPC bzw. AT (allein oder zusammen) für 60 Minuten präinkubiert. Der entzündliche Stimulus erfolgte mit LPS bzw. OKT3. Zellkulturen wurden dann mit oder ohne Stimulus für 20 Stunden (LPS) oder 72 (OKT3) Stunden inkubiert. Für die Zugabe ansteigender Heparindosen erfolgte die analoge Herstellung von LPS-stimulierten Ansätzen mit supraphysiologischer AT Konzentration. Die Messung der Zytokinspiegel erfolgte mit dem Bioplex Suspension Array System aus den Zellkulturüberständen. Bei gesunden Probanden konnten wir unter LPS-Stimulation in Gegenwart von AT (20 IE / ml) signifikante Abfälle sowohl von TNF-α als auch IL-10 beobachten. Im Patientenkollektiv zeigte sich für TNF-α der gleiche Effekt. Für IL-10 zeigte sich ebenfalls der bei gesunden Probanden beobachtete Abfall der LPS-induzierten IL10-Spiegel, hier jedoch ohne statistische Signifikanz. In unstimulierten Proben führte AT (20 IE / ml) zu einer signifikanten Erhöhung der TNF-α Spiegel. Ein Effekt von AT in der Konzentration 1IE / ml konnte nicht gezeigt werden. Für aPC konnte im LPS-Model kein Einfluss auf die Immunantwort von PBMC unter serumfreien Bedingungen nachgewiesen werden. Nach Aktivierung mit OKT3 kam es durch AT (20 IE / ml) zu einem teils signifikanten Abfall von IFN-γ, und IL-13, wohingegen aPC (100 µg / ml) zu einem Anstieg beider Zytokine führte. Sowohl AT als auch aPC führten zu signifikant erhöhten IL-6 Spiegeln in OKT3-stimulierten Ansätzen. Allerding erhöhte nur AT signifikant die Freisetzung von IL-6 und IFN-γ in unstimulierten Ansätzen. Bei gleichzeitiger Gabe von aPC und AT zeigten sich mit AT 20 IE / ml vergleichbare Spiegel. In Ansätzen die Heparin enthielten zeigte AT (20 IE / ml) eine unveränderte Reduzierung der IL-10 und TNF-α Spiegel. Unsere Ergebnisse zeigen somit für beide Substanzen eine immunmodulatorische Potenz in supraphysiologischen Konzentrationen. Antithrombin führt ex-vivo mit Ausnahme von IL-6 und im Unterschied zu aPC zu einer breiten Suppression der Zytokinfreisetzung aus stimulierten PBMC. Mit Heparin in Dosierungen bis 200IE konnte dieser Effekt nicht antagonisiert werden. Demgegenüber ist aPC in einem serumfreien ex-vivo Modell ein Aktivator der lymphozytären TH1-Antwort in humanen PBMC, hat also entgegen häufig postulierter Vorstellungen klare proinflammatorische Effekte, zumindest auf humane Immunzellen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen und die zugrunde liegenden Mechanismen bedürfen der weiteren Klärung.

Upon activation the human bradykinin B2 receptor (B2R) acts as guanine nucleotide exchange factor for the G proteins Gq/11 and Gi. Thereafter, it gets phosphorylated by G protein-coupled receptor kinases (GRKs) and recruits beta-arrestins, which block further G protein activation and promote B2R internalization via clathrin-coated pits. As for most G protein-coupled receptors of family A, an intracellular helix 8 after transmembrane domain 7 is also predicted for the B2R. We show here that disruption of helix 8 in the B2R by either C-terminal truncation or just by mutation of a central amino acid (Lys-315) to a helix-breaking proline resulted in strong reduction of surface expression. Interestingly, this malfunction could be overcome by the addition of the membrane-permeable B2R antagonist JSM10292, suggesting that helix 8 has a general role for conformational stabilization that can be accounted for by an appropriate antagonist. Intriguingly, an intact helix 8, but not the C terminus with its phosphorylation sites, was indispensable for receptor sequestration and for interaction of the B2R with GRK2/3 and beta-arrestin2 as shown by co-immunoprecipitation. Recruitment of beta-arrestin1, however, required the presence of the C terminus. Taken together, our results demonstrate that helix 8 of the B2R plays a crucial role not only in efficient trafficking to the plasma membrane or the activation of G proteins but also for the interaction of the B2R with GRK2/3 and beta-arrestins. Additional data obtained with chimera of B2R with other G protein-coupled receptors of family A suggest that helix 8 might have similar functions in other GPCRs as well.

In der vorliegenden Arbeit wurden Verhaltenskontrollprozesse gesunder, erwachsener Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren mittels 32-Kanal-EEG-Datenerhebung untersucht. Ziel war es, mit freien Entscheidungen assoziierte Veränderungen ereignis-korrelierter Potenziale sowie Unterschiede zwischen instruierter und freiwilliger Reaktionen im Vergleich zwischen jüngeren und älteren Probanden zu beschreiben. Hierzu nahmen insgesamt 35 Probanden (18 jüngere und 17 ältere Personen) an einem modifizierten auditorischen Go-/NoGo-Experiment mit Tastendruck teil. Dabei wurden 480 Stimuli, bestehend aus je einer von fünf möglichen Tonkombinationen, dargeboten, die entweder eine instruierte oder eine freiwillige Reaktion erforderlich machten bzw. eine Kontrollbedingung darstellten. Während des Experiments wurden Verhaltensdaten und ereignis-korrelierte Potenziale aufgezeichnet, nach Abschluss des Experiments wurden zusätzlich motivationale Aspekte mit einem Fragebogen erfasst. Entgegen den Erwartungen zeigten sich beim Vergleich der Leistungsdaten (Reaktionszeiten, Richtigkeit der instruierten Reaktionen, Häufigkeit der freiwilligen Entscheidungen) keine Unterschiede zwischen den jüngeren und älteren Probanden. Auffällige Befunde bei Entscheidungsbedingungen betrafen vor allem die parietalen N1-Amplituden im Vergleich älterer zu jüngeren Probanden. Hierbei zeigte sich bei N1-Amplituden der älteren Probanden- gruppe eine signifikant deutlichere Negativität in parietalen Abschnitten. Die Amplituden der P3a waren bei älteren Probanden signifikant niedriger als bei jüngeren Probanden. In der Korrrelationsanalyse zeigte zunehmendes Alter niedrigere Amplituden der P3a in parietalen und der P3b in zentralen Hirnregionen. Die Entscheidung zum freiwilligen Tastendruck unterschied sich elektrophysiologisch nicht von der Entscheidung, freiwillig den Tastendruck zu unterlassen. Allerdings konnten bei der jüngeren Probandengruppe niedrigere P3a- und P3b-Amplituden bei der Entscheidung zum Tastendruck gegenüber der Entscheidung gegen den Tastendruck gezeigt werden, was sich bei älteren Versuchspersonen nicht zeigte. Insgesamt schien die Art der Entscheidung keinen bzw. einen geringen Einfuss auf die neurobiologische Reaktion zu haben. Insgesamt scheinen Alterseffekte neuronaler Korrelate von Entscheidungen parietale Hirnabschnitte zu betreffen und vorrangig im Zusammenhang mit dem frühen ereignis-korrelierten Potenzial N1 sowie den späten Potenzialen P3a und P3b zu stehen. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass es elektrophysiologische, altersabhängige Unterschiede bei Entscheidungen gibt. Ferner ergeben sich Hinweise auf einen Schwerpunkt in zentro-parietalen Hirnarealen mit Einfuss auf N1 und P3a/P3b.

Die gutartige Prostatavergrößerung stellt die häufigste Erkrankung des alternden Mannes dar und lässt sich medikamentös wie auch operativ behandeln. Es stehen verschiedene offene und transurethrale Operationsmöglichkeiten zur Verfügung, von denen in dieser Arbeit drei transurethrale Verfahren mit dem Goldstandard der monopolaren TUR-P verglichen wurden. Die Patienten wurden prospektiv, nicht randomisiert in die Gruppen konventionelle TUR-P, bipolare Elektroresektion, Greenlight-PV-Laser und Greenlight-HPS-Laser verteilt. In der Zeit von November 2006 bis Mai 2009 wurden insgesamt 401 Patienten einer transurethralen Prostataresektion zugeführt und in die Studie aufgenommen. Urologische Voroperationen oder maligne Erkrankungen waren Ausschlusskriterien. Von den Patienten wurden Daten prä-, peri- und postoperativ erhoben. Zudem wurden alle Patienten mittels Fragebogen zu ihrem Befinden im Verlauf nach der OP im Abstand von einem, sechs und zwölf Monaten befragt. Aus den peri- und direkt postoperativen Daten lässt sich schlussfolgern, dass die drei - neben dem Goldstandard der monopolaren TUR-P - getesteten Verfahren vom Outcome grundsätzlich mindestens ein ebenso gutes Ergebnis liefern. Es zeigen sich Unterschiede bei den Laserverfahren in Bezug auf signifikant kürzere Hospitalisierungszeiten und geringere Blutungskomplikationen. Jedoch gibt es mehr technische Probleme bei den Laserverfahren. Alle anderen Komplikationen zeigen sich nicht signifikant unterschiedlich. Bei der bipolaren Elektroresektion zeigen sich insbesondere signifikant weniger Erektionsprobleme. Bei den Komplikationen zeigt sich ein gering erhöhtes Risiko für Harnverhalte zwischen 6 Monaten und einem Jahr, ansonsten sind die Komplikationen nicht unterschiedlich zu den anderen Verfahren. Alle drei untersuchten Verfahren stellen eine relevante Alternative zur TUR-P dar. und die Laserverfahren haben ihre Stärken bei blutungsgefährdeten und multimorbiden Patienten. Die bipolare Resektionstechnik zeigt ihre Vorteile bei dem Erhalt der Sexualfunktion und eignet sich besonders für junge und sexuell aktive Patienten. Als Ausblick bleibt zu untersuchen, wie stark die Erfolge der einzelnen Verfahren vom Operateur abhängig sind und wie das langfristige Outcome (drei bis fünf Jahre) der verschiedenen Techniken sich darstellt.