Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 16/19 Archiv

Assessing the health of populations is important for various reasons, especially for health policy purposes. Therefore, there exists a substantial need for health comparisons between populations, including the comparison of individuals, groups of persons, or even populations from different countries, at one point in time and over time. Two fundamentally different approaches exist to assess the health of populations. The first approach relies on indirect measures of health, which are based on mortality and morbidity statistics, and which are therefore only available at the population level. The second approach relies on direct measures of health, which are collected – based on health surveys – at the individual level. Based on the needs for comparisons, indirect measures appear to be less appropriate, as they are only available at the population level, but not at the individual or group level. Direct measures, however, are originally obtained at the individual level, and can then be aggregated to any group level, even to the population level. Therefore, direct measures seem to be more appropriate for these comparison purposes. The open question is then how to compare overall health based on data collected within health surveys. At first glance, a single general health question seems to be appealing. However, studies have shown that this kind of question is not appropriate to compare health over time, nor across populations. Qualitative studies found that respondents even consider very different aspects of health when responding to such a question. A more appropriate approach seems to be the use of data on several domains of health, as for example mobility, self-care and pain. Anyway, measuring health based on a set of domains is an extremely frequent approach. It provides more comprehensive information and can therefore be used for a wider range of possible applications. However, three open questions must be addressed when measuring health based on a set of domains. First, a parsimonious set of domains must be selected. Second, health measurement based on this set of domains must be operationalized in a standardized way. Third, this information must be aggregated into a summary measure of health, thereby taking into account that categorical responses to survey questions could be differently interpreted by respondents, and are not necessarily directly comparable. These open questions are addressed in this doctoral thesis. The overall objective of this doctoral thesis is to develop a valid, reliable and sensitive metric of health – based on data collected on a set of domains – that permits to monitor the health of populations over time, and which provides the basis for the comparisons of health across different populations. To achieve this aim two psychometric studies were carried out, entitled “Towards a Minimal Generic Set of Domains” and “Development of a metric of health”. In the first study a minimal generic set of domains suitable for measuring health both in the general population and in clinical populations was identified, and contrasted to the domains of the World Health Survey (WHS). The eight domains of the WHS – mobility, self-care, pain and discomfort, cognition, interpersonal activities, vision, sleep and energy, and affect – were used as a reference, as this set – developed by the World Health Organization (WHO) – so far constitutes the most advanced proposal of what to measure for international health comparisons. To propose the domains for the minimal generic set, two different regression methodologies – Random Forest and Group Lasso – were applied for the sake of robustness to three different data sources, two national general population surveys and one large international clinical study: the German National Health Interview and Examination Survey 1998, the United States National Health and Nutrition Examination Survey 2007/2008, and the ICF Core Set studies. A domain was selected when it was sufficiently explanatory for self-perceived health. Based on the analyses the following set of domains, systematically named based on their respective categories within the International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF), was proposed as a minimal generic set: b130 Energy and drive functions b152 Emotional functions b280 Sensation of pain d230 Carrying out daily routine d450 Walking d455 Moving around d850 Remunerative employment Based on this set, four of the eight domains of the WHS were confirmed both in the general and in clinical populations: mobility, pain and discomfort, sleep and energy, and affect. The other WHS domains not represented in the proposed minimal generic set are vision, which was only confirmed with data of the general population, self-care and interpersonal activities, which were only confirmed with data of the clinical population and cognition, which could not be confirmed at all. The ICF categories of `carrying out daily routine´ and `remunerative employment´ also fulfilled the inclusion criteria, though not directly related to any of the eight WHS domains. This minimal generic set can be used as the starting point to address one of the most important challenges in health measurement, namely the comparability of data across studies and countries. It also represents the first step for developing a common metric of health to link information from the general population to information about sub-populations, such as clinical and institutional populations, e.g. persons living in nursing homes. In the second study a sound psychometric measure was developed based on information collected on the domains of the minimal generic set: energy and drive functions, emotional functions, sensation of pain, carrying out daily routine, mobility and remunerative employment. It was demonstrated that this metric can be used to assess the health of populations and also to monitor health over time. To develop this metric of health, data from two successive waves of the English Longitudinal Study of Ageing (ELSA) was used. A specific Item Response Theory (IRT) model, the Partial Credit Model (PCM), was applied on 12 items representing the 6 domains from the minimal generic set. All three IRT model assumptions – unidimensionality, local independency and monotonicity – were examined and found to be fulfilled. The developed metric showed sound psychometric properties: high internal consistency reliability, high construct validity and high sensitivity to change. Therefore, it can be considered an appropriate measure of population health. Furthermore, it was demonstrated how the health of populations can be compared based on this metric, for subgroups of populations, and over time. Finally, it was outlined how this metric can be used as the basis for comparing health across different populations, as for example from two different countries. The developed health metric can be seen as the starting point for a wide range of health comparisons, between individuals, groups of persons and populations as a whole, and both at one point in time and over time. It opens up a wide range of possible applications for both health care providers and health policy, and both in clinical settings and in the general population.

In dieser Arbeit wurde die Verschleißfestigkeit von einem neu auf dem Markt erhältlichen, modifiziertem Glasionomerzement Chemfil Rock von der Firma Dentsply im Vergleich zu bereits in der Praxis bewährten Glasionomerzementen untersucht. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit getestet, ob sich die Verschleißfestigkeit von Glasionomerzementen durch das Auftragen von Oberflächenschutzlacken, sog. Coatings, erhöhen lässt und ob Coatings die Verschleißfestigkeit durch eine Verbesserung der Maturation der Glasionomerzemente oder durch einen erhöhten Schutz gegenüber Abrasion steigern. Da das Coating während der Demastikation zügig von der Oberfläche entfernt wird, wurde in dieser Studie neben der antiabrasiven Wirkung des Coatings auch der Einfluß des Coatings auf den darunterliegenden Zement untersucht, nachdem dieses von der Oberfläche entfernt worden war. Hierfür wurden zwei Coatings verwendet: G- Coat-Plus von Gc Corporation und Ketac Glaze von der Firma 3M Espe. Die Verschleißprüfung der Materialproben wurde in der ACTA-Maschine der (Firma Willytec, München) als Drei-Körper-Verschleiß durchgeführt, die als internationaler Standard gilt (De Gee 1994). Alle Proben wurden nach der Verschleißprüfung mit einem neuen, optischen 3-dimensionalen LED-Scanner mit konfokalem Sensor zur optischen Abtastung der Materialoberfläche und Evaluierung des Materialverlustes an der Probenoberfläche vermessen und die Daten anschließend mit dem Programm Match 3D ausgewertet. Um die mikromorphologischen Verschleißmechanismen zu verstehen, wurden im Anschluss Aufnahmen mit dem Rasterelektronenmikroskop erstellt. Die Verschleißfestigkeit des Glasionomerzements Chemfil Rock profitierte nicht durch die veränderte Füllstoff- und Polymertechnologie, denn dieser Glasionomerzement erreichte mit Abstand die höchsten Verschleißwerte. Die in der Literatur beschriebene deutliche Verbesserung der Biegefestigkeit von Glasionomerzementen durch die Applikation von Coatings wird in dieser Studie nicht von einer Verbesserung der Verschleißfestigkeit begleitet, im Gegenteil, es wurden überraschenderweise höhere Verschleißwerte im Vergleich zu den nicht gecoateten Materialien gemessen. Nachdem das Coating von der Oberfläche abradiert wurde, hatte es keinen positiven Effekt auf den darunterliegenden Glasionomerzement. Auch eine verlängerte Lagerungszeit verbesserte die Materialeigenschaften nicht. Jedoch zeigten die Aufnahmen im Rasterelektronemmikroskop, dass das Coating den Glasionomerzement versiegelt, was die Verbesserung der Biegefestigkeit erklären könnte.

HINTERGRUND Mit steigender Prävalenz obstruktiver Schlafapnoesyndrome (OSAS) verbringen immer mehr Patienten ihre Freizeit in Höhenlagen und bernachten auch dort. Eine Mitnahme des CPAP-Geräts ist nicht immer möglich, so dass die Frage einer adäquaten Therapieoption aufscheint. METHODEN 27 Patienten mit OSAS wurden in je einer Nacht ohne Therapie im Tal (München, 520 m ü NN) und auf dem Schneefernerhaus an der Zugspitze (2650 m ü NN) polysomnographisch untersucht. Bei 13 dieser Probanden folgte eine zweite Studiennacht, in der zuerst eine intermittierende Sauerstoffapplikation, dann eine CPAP-Therpie erfolgte. ERGEBNISSE Hypobare Hypoxie führte beim OSAS zu vermehrten zentralen Ereignissen, während obstruktive Ereignisse verringert wurden. Durch intermittierende Sauersto�ffapplikation kam es zu einem Shift von zentralen zu obstruktiven Ereignissen. Dieser Eff�ekt konnte auch in den Zwischenphasen ohne Sauersto�gabe nachgewiesen werden. SCHLUSSFOLGERUNGEN Intermittierende Sauerstoff�applikation unterdrückt wirkungsvoll durch hypobare Hypoxie ausgelöste zentrale respiratorische Störungen. Dabei scheint ein �Gedächtnis� fr die Sauerstoffgabe eine Wirkung in den Applikationspausen zu ermöglichen.

Fieberkrämpfe stellen die häufigste Erscheinungsform cerebraler Anfälle im Kindes­alter und den häufigsten pädiatrisch-neurologischen Notfall dar. Neben der Verarbeitung des für Eltern meist erschreckenden Ereignisses, steht deren Sorge vor einer Wiederholung des Ereignisses, negativen Folgen eines Fieberkrampfes und der konsekutiven Entwicklung einer Epilepsie bei der ärztlichen Beratung im Mittelpunkt. Die vorliegende Fallserie umfasst die retrospektive Auswertung und deskriptive Darstellung der klinischen Daten von 47 Kindern, die auf Grund eines Fieberkrampfes in einer Kinderklinik intensiv­medizinisch be­handelt wurden. Es handelt sich dabei um 26 Patienten (55%) mit einem Erstereignis und um 21 Patienten (45%) mit einem Rezidivereignis. Bei 16 Patienten (34%) war ein einfacher und bei 31 Patienten (66%) ein komplexer Fieberkrampf aufgetreten. Klinische Präsentation und Verlauf der abgebildeten Fieberkrämpfe stimmen mit den Erwartungen für dieses spezielle Kollektiv intensivpflichtiger Patienten überein. Neben der klinischen Darstellung war es Ziel der Arbeit prädiktive Parameter bezüglich des Auftretens eines ersten Fieberkrampfes, eines Fieber­krampf­rezidivs und einer Epilepsie bzw. eines mit Fieberkrämpfen assoziierten Epilepsie­syndroms zu identifizieren und deren Vorliegen im Kollektiv zu prüfen. Die relevanten Risikofaktoren wurden an Hand einer breit angelegten systematischen Literaturrecherche definiert. Die Evidenzlevel der in dieser Arbeit beurteilten klinischen Risikofaktoren liegen bei IIIb und IV gemäß der Klassifikation des „Oxford Center of Evidence-based Medicine“. Die hierdurch als relevant definierten Risikofaktoren für einen ersten Fieber­krampf wurden mit folgenden Häufigkeiten dokumentiert: erhöhte Körpertemperatur (≥ 38,5°C) bei Anfallsbeginn bei 47%, Besuch einer Kinderkrippe bzw. eines Kinder­gartens bei 15%, eine positive Familienanamnese für febrile Krampfanfälle bei 13% und eine leichte psycho­motorische Ent­wick­lungs­störung bei 9% sowie eine postnatale stationäre Überwachung (≥ 28 Tage) bei 2% der Patienten. Über 50% aller Patienten erfüllten folgende Risikofaktoren für ein Fieberkrampfrezidiv: stattgehabter komplexer erster Fieberkrampf, Alter < 18 Monate bei erstem Fieber­krampf und eine niedrige Körpertemperatur von < 40°C bei Anfallsbeginn. Sechs Familien gaben eine positive Anamnese für Fieberkrämpfe und vier Familien für afebrile Krampfanfälle an. Überschneidungen mit positiver afebriler und febriler Anfallsanamnese lagen nicht vor. Fast 50% der Patienten mit stattgehabtem Rezidivfieberkrampf zeichnete der Risikofaktor „niedrige Körpertemperatur von < 40°C bei Anfallsbeginn“ aus; 43% dieser Patienten waren bei erstem Fieberkrampf jünger als 18 Monate. Ein stattgehabter komplexer erster Fieberkrampf, sowie eine positive Familienanamnese für afebrile und febrile Anfälle traf jeweils auf ein Viertel der entsprechenden Patienten zu. Prädiktive Risikofaktoren für eine konsekutive Epilepsie waren in diesem Kollektiv: prolongierte Anfälle (Dauer > 15 Minuten) bei 62%, multiple bzw. rezidivierende Anfälle innerhalb von 24 Stunden bei 13%, positive Familienanamnese für afebrile Anfälle bei 9% und fokale Anzeichen im Rahmen der febrilen Anfälle bei 6% der Patienten. Perinatale Komplikationen waren nicht dokumentiert worden. Risikofaktoren für ein GEFS+-Syndrom wurden in folgender Häufigkeit beobachtet: re­zi­di­vie­ren­de Fieberkrämpfe bei 45%, positive Familienanamnese für febrile Anfälle bei 13% und ein Alter > 6. Lebensjahr bei erstem Fieberkrampf bei 2% der Patienten. Auf 12% der Patienten traf der Dravet-Risikofaktor Fieberkrampf im Alter < 1 Jahr zu. Bei keinem Patienten lag zum Zeitpunkt der Aufnahme in der Klinik eine Konstellation vor, die für das Vorliegen eines der genannten Fieberkrampf-assoziierten Epilepsiesyndroms spricht. Für die Beratung der Eltern sowie die Einschätzung des individuellen Risikos für Rezidive oder konsekutive Epilepsie stellt bislang einzig die Evaluation klinischer Risikofaktoren ein valides Instrument dar. Molekulargenetischen Analysen kommt nur in sehr wenigen Einzelfällen eine relevante Bedeutung zu. Diese Arbeit hat neben der retrospektiven Darstellung und Auswertung der Daten hinsichtlich des Vorliegens von Risikofaktoren durch eine detaillierte und systematische, evidenzbasierte Literaturrecherche dazu beigetragen ein klinisch sinnvolles und rasch abzuprüfendes Profil zur Identifizierung von Risikopatienten zu erarbeiten, welches in unserer Klinik nun Anwendung findet und Grundlage zukünftiger prospektiver Studien sein wird.

More than 50% of the world's population harbor Helicobacter pylori in their stomach mucosa. The chronic gastric infection is associated with several diseases including peptic ulcer disease and gastric carcinoma. One of the most thoroughly studied virulence factors produced by H. pylori is the Vacuolating Cytotoxin A (VacA). All isolated H. pylori strains possess the vacA gene, although significant sequence diversity was noticed in vacA genes across H. pylori isolates. VacA protein is produced and secreted as an 88 kD mature toxin. The protein binds to the host cells and is internalized. Inside the host cells, it causes “vacuole”-like membrane vesicles in the cytoplasm of gastric epithelial cells. Besides vacuolation, VacA exerts various other effects on target cells. VacA also forms membrane-embedded pores at the inner-mitochondrial membrane, resulting in mitochondrial dysfunction by cytochrome c release and apoptosis induction. VacA suppresses nuclear translocation of nuclear factor of activated T-cells (NFAT) resulting in down regulation of interleukin-2 (IL2) gene transcription to efficiently block proliferation of T-cells. The aim of this work was to understand the effects of VacA on intracellular calcium signalling in T-lymphocytes by considering the fact that VacA inhibits the Ca2+-calmodulin-dependent phosphatase calcineurin and induces cell cycle arrest. However, the exact mechanism how VacA exerts this response in T-cells is not known. Therefore, in this thesis various cell lines were used to study the effects of VacA on calcium influx. Calcium influx was found to be affected in the presence of VacA protein in the human Jurkat E6.1 T-cell line and primary human CD4+ T-cells activated by phorbol myristate acetate (PMA). Once inside T-cells, it could be shown that VacA suppresses the increase of the cytosolic free calcium concentration after stimulation by the calcium ionophore ionomycin and thapsigargin. Ionomycin forms pores in the cytoplasmic membrane, whereas thapsigargin blocks the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA) and thereby causes depletion of the endoplasmic reticulum (ER) calcium store. In contrast, a VacA mutant, which was constructed by deletion of the hydrophobic region (amino acids 6-27), was unable to induce vacuolation activity and to block Ca2+ influx. A major result of this work was to demonstrate that one of the main components of store operated calcium entry (SOCE), the ER localized calcium sensor protein STIM1, is a target of VacA. Using co-localization studies and yeast two-hybrid (YTH) assays, it was found that VacA localizes to the lumen of the ER where it binds to the cEF-hand domain of STIM1. Furthermore, these data show that VacA strongly reduced the movements of the STIM1 towards the plasma membrane localized calcium channel ORAI1 after Ca2+ store depletion by thapsigargin. A YTH screen identified cEF-hand domain of STIM1 as the target of VacA to inhibit calcium influx. The results obtained in this work showing involvement of VacA in the modulation of intracellular calcium signalling will provide new insights that are required to understand how VacA inhibits T-cell proliferation and signalling.