Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 16/19 Archiv

In dieser prospektiven Studie wurden insgesamt 133 Patienten,die in den Jahren 2006 und 2007 im IAK-KMO auf der Soziotherapiestation behandelt wurden, mittels eines Erfassungsbogens bezüglich persönlicher Daten, psychiatrischer Anamnese, sozialer/familiaerer Situation, Diagnose, Therapie und Verlauf, CGI, GAF und Weiterbehandlung anhand der Krankengeschichte erfasst. Anschließend konnten 87 dieser Patienten bezüglich der Anzahl der Rueckfaelle, der Medikation, dem Behandlungsstatus, der Arbeitssituation, der Wohnverhältnisse, GAF, CGI, den zwischenmenschlichen Beziehungen, der Lebensqualität und zuletzt dem Suchtverhalten zum Katamnesezeitpunkt befragt werden. Anhand einer deskriptiven Analyse und einer Regressionsanalyse wurde nach potentiellen Prädiktoren gesucht, die vor allem den Krankheitsverlauf und die Prognose beeinflussen.

Uric acid is the final breakdown product of purine metabolism in humans and present in the blood as urate. Elevated serum urate levels can cause gout, a painful inflammatory arthritis, and are implicated in a number of common diseases such as cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes. The regulation of serum urate levels is assumed to result from a complex interplay between genetic, environmental, and lifestyle factors. The underlying functional biological processes are still not completely understood. The present thesis aimed to identify genetic and metabolic factors in the regulation of serum urate levels. Therefore, two different hypothesis-free approaches were applied. First, two genome-wide association studies were performed in order to identify genetic loci that are involved in the regulation of serum urate levels within the framework of two huge international consortia. The impact of identified genetic loci was compared between different ancestries. Second, a metabolic network analysis within a population-based study was performed aiming to describe the metabolic vicinity of serum urate. By combining data of approximately 28,000 individuals in a genome-wide association study, nine genetic loci were identified to be involved in the regulation of serum urate levels. The increase of the sample size to a total of approximately 140,000 individuals within a world-wide consortium, combined with a systematic protein-protein interaction network approach, raised the number of detected genetic loci to 28. Although serum urate shows distinct sex differences, an investigation of the X chromosome did not provide additional findings. Whereas the first identified genes were predominantly involved in urate transport, none of the later identified genes are obviously involved in its transport but underline the importance of the metabolic control of its production and excretion. A comparison between results from different ancestries showed that several of the loci found in Europeans do also play a role in non-Europeans. However, results from one ancestry cannot directly be transferred to other ancestries as the genetic architecture at certain loci can vary between ancestries. In the metabolite network analysis, serum urate was not only connected to the well-known purine metabolism, but also to a group of essential amino acids and a group of several steroids. Furthermore, association with uricostatic medication intake was not only connected to purine metabolism but seen for nine metabolites within the network. The findings highlight pathways that are important in the regulation of serum urate and suggest that amino acids as well as steroid hormones play a role in its regulation. The results of both approaches help to better understand the complexity of serum urate regulation in humans, and may help to advance drug development for the treatment and prevention of hyperuricemia and gout.

Das Schädel-Hirntrauma (SHT) ist bei Kindern und jungen Erwachsen bis zum 45. Lebensjahr mit einer Inzidenz von 332 Verletzten pro 100.000 Einwohner in Deutschland die häufigste Krankheits- und Todesursache. Neben dem persönlichen Leiden und der hohen Rate an posttraumatischer Pflegebedürftigkeit, sollte auch die sozioökonomische Tragweite mit, allein in Deutschland, gesamtgesellschaftlichen Kosten von 2,8 Milliarden Euro pro Jahr berücksichtigt werden. Zwei wesentliche Verletzungsmuster des SHT werden unterschieden: die fokale Kontusion sowie der diffuse Axonschaden. Beide Mechanismen führen zum posttraumatischen Hirnödem und intrakraniellem Druckanstieg, Hauptprädiktoren für ein schlechtes Ergebnis der Patienten. Die daraus resultierende zerebrale Minderperfusion und Hirnischämie münden in einen Circulus vitiosus mit Progredienz des Hirnödems. Ca. 50% des Hirnödems entsteht sekundär und wäre daher einer Behandlung prinzipiell zugänglich. Trotz intensiver Forschung fehlt weiterhin eine kausale und anti-ödematöse Therapie. Vasopressin und V1a-Rezeptoren scheinen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie von Hirnschädigungen zu spielen, da einerseits die Höhe des Vasopressin-Serumspiegels positiv mit der Schwere von verschiedenen Hirnläsionen korreliert und andererseits eine pharmakologische Hemmung des V1a-Rezeptors das Hirnödem und den sekundären Hirnschaden nach experimentellem Schädel-Hirntrauma mindert. Während die systemische Regulation der Wasserhomöostase in der Niere über den antidiuretischen Effekt von Vasopressin sehr gut bekannt ist, vermittelt über V2-Rezeptoren und Aquaporin 2 (AQP2), ist sowohl die zentrale Funktion von Vasopressin als auch die Regulation zerebraler AQP noch unzureichend verstanden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher 1. den Einfluss von Vasopressin V1a-Rezeptoren auf den sekundären Hirnschaden nach experimentellem SHT an einem hochspezifischen V1a-Rezeptor knock-out Mausmodell zu untersuchen, 2. die Bedeutung der zerebralen AQP 1, 4 & 9 für den Hirnwassertransport und die post-traumatische Hirnödem Entstehung zu erforschen sowie 3. die Frage zu klären, ob die gezeigten anti-ödematösen Effekte des V1a-Rezeptors über zerebrale AQP nach Controlled Cortical Impact (CCI) im Mausmodell vermittelt werden. An tief anästhesierten Wildtyp und V1a-Rezeptor knock-out Mäusen wurde nach mikrochirurgischer Präparation ein standardisiertes und mittelschweres CCI ausgelöst. Die Hirnentnahme erfolgte je nach Zielparameter jeweils von unbehandelten Mäusen sowie 15 Minuten, 1, 3, 6, 12, 24 h oder 7 Tage nach Trauma. Für die Validierung des knock-out Modells wurden die physiologischen Parameter intrakranieller Druck, mittlerer arterieller Druck und die zerebrale Durchblutung vor und über 30 Minuten nach CCI bestimmt. Für die Untersuchung der neuroprotektiven Effekte des V1a Rezeptors waren die Zielparameter: Hirnwassergehalt, sekundäres Nekrosevolumen, die neurologische Funktion, Gewichtsänderung sowie die Mortalität. Die Entwicklung von maushirnspezifischen Primern war wesentliche Voraussetzung für die Quantifizierung von AQP1, 4 & 9 mRNA durch quantitative Real-Time PCR. Immunhistochemisch wurden mit der Fluorchrom-Methode und dem Infrarot Scan AQP1 & 4 lokalisiert und quantifiziert. Wesentliche Ergebnisse waren der Nachweis der neuroprotektiven Effekte durch die Deletion des V1a-Rezeptors, wodurch das posttraumatische Hirnödem und der sekundäre Hirnschaden 24 h nach Trauma um knapp 30% reduziert wurde, der posttraumatische Gewichtsverlust über 7 Tage verringert sowie die neurologische Funktion über 7 Tage nach experimentellem SHT signifikant verbessert war. Die murinen AQP1, 4 & 9 Primer waren spezifisch und für die quantitative RT-PCR geeignet. Auf Transkriptionsebene wurde AQP1 V1a-Rezeptor-abhängig 24 h nach CCI hochreguliert. AQP4 mRNA wurde konstitutiv exprimiert. AQP9 unterlag auf Transkriptionsebene keiner posttraumatischen Regulation. Auf Proteinebene wurde AQP1 nicht nur auf dem Ependym des Plexus choroideus, sondern erstmals auf kortikalen Neuronen im Maushirn detektiert. AQP4 war ubiquitär auf kortikalen und subkortikalen Astrozyten lokalisiert. Posttraumatisch wurde AQP1 kontralateral und AQP4 periläsional V1a-Rezeptor-abhängig sowohl kurz- als auch langfristig reguliert. Zusammenfassend ist zu sagen, dass Vasopressin an der Entstehung des sekundären Hirnschadens über V1a Rezeptoren nach experimentellem SHT im Mausmodell beteiligt ist. Die gezeigten anti-ödematösen Effekte werden im V1a-Rezeptor knock-out Mausmodell über Aquaporine vermittelt. Die kurz- und langfristige V1a-Rezeptor-abhängige AQP1 & 4 Regulation im Hirnparenchym korreliert dabei mit der Bildung des posttraumatischen Hirnödems. Somit sind der V1a-Rezeptor sowie AQP1 & 4 ein möglicher pharmakologischer Angriffspunkt für die Prävention und Reduktion des posttraumatischen, sekundären Hirnödems.