Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 11/19 Archiv

Der Einsatz von Tumormarkern beim Mammakarzinom ist weit verbreitet. Während sie zur Primärdiagnostik nicht geeignet sind, ist eines ihrer Haupteinsatzgebiete die Rezidivdiagnostik. Der Nutzen regelmäßiger Tumormarkerbestimmungen in der Nachsorge ist jedoch umstritten. Zum einen konnte bisher ein Überlebensvorteil durch die Verwendung von Tumormarkern in der Nachsorge nicht endgültig belegt werden, zum anderen ist sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität der Marker bei grenzwertorientiertem Vorgehen derzeit noch immer zu gering, um ihren Einsatz vorbehaltlos zu empfehlen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher untersucht, welche Tumormarker unter hohen Anforderungen an die Spezifität gleichzeitig eine hohe Sensitivität in der frühen Diagnostik von Fernmetastasen beim Mammakarzinom erreichen. Dazu wurden zum einen die beim Mammakarzinom etablierten Marker CA 15-3 und CEA an einem Kollektiv von 494 Patientinnen evaluiert. Zusätzlich wurde an einem Subkollektiv von 95 Patientinnen untersucht, welche weiteren Marker (CA 125, CYFRA 21-1, HER-2/neu shed antigen, LDH und CRP) und Markerkombinationen sich zur frühzeitigen Diagnostik von Fernmetastasen eignen. Daneben wurde analysiert, in welchen Lokalisationen und in welcher Ausdehnung Metastasen mit Hilfe von Tumormarkern gefunden werden können. Die Erhebung der Markerwerte erfolgte in regelmäßigen Abständen (6 Wochen) im zeitlichen Verlauf, wodurch eine möglichst frühzeitige Entdeckung von Metastasen gewährleistet werden sollte. Ausgehend vom individuellen Basiswert einer Patientin war ein reproduzierbarer 100%-Anstieg des jeweiligen Markers – unter Ausschluss benigner Einflussfaktoren – das Kriterium für einen richtig-positiven Befund. Auf Basis dieser Kriterien war es für alle evaluierten Marker möglich, eine Spezifität von 100% zu erzielen und somit falsch-positive Befunde auszuschließen. Die Untersuchung der beim Mammakarzinom etablierten Tumormarker CA 15-3 und CEA erzielte Sensitivitäten von 44,3% bzw. 18,0%. Durch die kombinierte Verwendung von CA 15-3 und CEA ließ sich eine deutlich gesteigerte Sensitivität von 57,4% erzielen. Unter den retrospektiv im Subkollektiv evaluierten Markern erreichten – unter den gleichen Anforderungen an die Spezifität wie im Gesamtkollektiv – CA 125 und CYFRA 21-1 mit einer Sensitivität von jeweils 29,8% den größten Nutzen in der frühzeitigen Metastasendiagnostik. CRP erzielte eine Sensitivität von 12,8%, HER-2/neu im Serum von 10,6% und LDH von 4,3%. Als sensitivste Markerkombination erwies sich mit 87,2% der gleichzeitige Einsatz von CA 15-3, CEA, CA 125, CYFRA 21-1, CRP und LDH. Alle diese Marker konnten einzeln zu einer Steigerung der durch andere Kombinationen erzielten Sensitivität beitragen. HER-2/neu im Serum hingegen konnte die durch CA 15-3 und CEA erzielte Sensitivität nicht steigern. Mit Hilfe des Einsatzes von Tumormarkern konnten alle im Kollektiv vorhandenen Patientinnen mit Lebermetastasen frühzeitig entdeckt werden. Zudem stieg die Sensitivität für alle Marker außer LDH in Abhängigkeit von der Anzahl der Metastasen an. Für den Anstieg von CA 15-3 und CEA zeigte sich eine Abhängigkeit vom Hormonrezeptor- und HER-2/neu-Gewebestatus des Primärtumors: Bei dreifacher Negativität (ER-, PR- und HER2-) trat signifikant seltener eine Freisetzung eines der beiden Marker zum Zeitpunkt der ersten Fernmetastasierung auf als bei Positivität eines der drei Merkmale. Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der Einsatz von Tumormarkern im Rahmen der Nachsorge beim Mammakarzinom bei kinetikbasierter Interpretation eine hohe diagnostische Sicherheit bietet. Somit könnten Tumormarker eine leicht verfügbare, kostengünstige und strahlenarme Ergänzung der derzeitgen Nachsorgeempfehlungen für das Mammakarzinom darstellen.

Die γ-Sekretase ist eine in essentieller Weise an der Produktion des Amyloid-β-Peptids beteiligte Aspartylprotease, welches durch proteolytische Spaltung des Amyloid-Vorläufer-Proteins (Amyloid Precursor Protein, APP) entsteht. Amyloid-β stellt die Hauptkomponente der amyloiden Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten dar und spielt bei der Entstehung der Alzheimer-Demenz eine entscheidende Rolle. Die γ-Sekretase ist ein Proteinkomplex, für dessen Funktionalität die vier Komponenten Presenilin (PS), Nicastrin (Nct), Aph1 und Pen2 hinreichend und notwendig sind. Im endoplasmatischen Retikulum (ER) werden die einzelnen Untereinheiten vollständig assembliert, nach dem Austritt aus dem ER kommt es zur katalytischen Aktivierung des γ-Sekretase-Komplexes. Die Substratprozessierung durch den nun aktiven Komplex findet in endolysosomalen Kompartimenten und an der Plasmamembran statt. Nicht vollständig assemblierte Teilkomplexe und einzelne Komponenten werden im ER zurückgehalten und erreichen nicht die nachgeschalteten Kompartimente. Diese Beobachtungen legen nahe, dass eine mögliche Regulation der Aktivität des Enzyms eng mit der Regulation von Assemblierung und Transport des Komplexes verknüpft ist. Um mechanistisch zu erklären, weshalb ausschließlich der vollständig assemblierte Komplex in der Lage ist, das ER zu verlassen, wurde von der Arbeitsgruppe ein Modell vorgeschlagen, demzufolge die einzelnen nicht assemblierten Untereinheiten mittels Retentionssignalen im ER zurückgehalten werden, bis diese im Rahmen der Assemblierung durch die Bindung an andere Untereinheiten maskiert werden. In der vorliegenden Arbeit wird unter Verwendung von Reporterkonstrukten bzw. chimären Fusionsproteinen mittels konfokaler Mikroskopie und Proteinbiochemie gezeigt, dass nicht assembliertes Pen2 im ER zurückgehalten wird und dass diese Retention durch ein neuartiges Retentionssignal in der ersten Transmembrandomäne (TM1) vermittelt wird. Insbesondere ist ein konservierter Asparaginrest innerhalb dieser Sequenz für die Retention erforderlich. Auch wird mittels knock down- und rescue-Experimenten gezeigt, dass die Pen2-TM1 essentiell für die korrekte Assemblierung und enzymatische Aktivität der γ-Sekretase ist. Diese Arbeit bestätigt damit das vorgeschlagene Modell für die Transportregulation des γ-Sekretase-Komplexes bezüglich seiner Untereinheit Pen2 und gibt starke Anhaltspunkte dafür, dass dieser Mechanismus für eine korrekte Funktionalität des Komplexes erforderlich ist.

Gene therapy is a research area where nucleic acids are transferred into cells to treat neoplastic, metabolic and hereditary diseases. Delivery of genetic material into living organisms can be achieved with viral or non-viral vectors. Viral gene carriers are very efficient but present some major disadvantages due to their pathogenicity and immunogenicity. Nonviral carriers are based on synthetic molecules binding and condensing nucleic acids into small, virus-like particles. The aim of this thesis was to study the biodistribution and tumor targeting properties of non-viral gene vectors based on polyethylenimine (PEI) after systemic injection into mice. The gene vectors were labeled with fluorescent dyes emitting in the near infrared (NIR), which allowed studying their bio-distribution in living animal over time. Owing to its amine groups PEI has a high positive charge density that enables electrostatic interactions with negatively charged nucleic acids and their efficient compaction into nucleic acid-PEI complexes, called polyplexes. The net positive surface charge of these polyplexes permits interactions with negatively charged cell surface molecules, thus leading to their internalization into the cell. To avoid unspecific interactions with blood components and nontarget tissues after intravenous application, polyplexes were shielded with the hydrophilic molecule polyethylene glycol (PEG). PEI-based gene carrier systems were tested on two subcutaneously implanted tumor types: Human Hepatocellular Carcinoma (HUH7) and Murine Neuroblastoma (N2a). HUH7 cells express epidermal growth factor (EGF) receptors, while N2a cells express transferrin (Tf) receptors on their surfaces. To enable targeting of the polyplexes to the tumor cells, polyplexes were generated containing the ligands EGF and Tf for targeting of HUH7 cells and N2a cells respectively. The targeted polyplexes were then intravenously injected into immunodeficient, athymic nu/nu mice in which HUH7 or N2a tumor cells had been previously set under their skin. To monitor the biodistribution of polyplexes throughout the mouse organism and to evaluate their gene delivery capability into the neoplastic cells, polyplexes were labeled with fluorescent dyes (Alexa 750, NIR 797) or near infrared emitting quantum dots (QD), whose fluorescent expression signal was detected and analyzed with a device for imaging in vivo. All fluorescent molecules and quantum dots were biocompatible and non-toxic. They emitted light in the near infrared area of the spectrum, thus avoiding overlapping phenomena with autofluorescent biomolecules or absorption of light by hemoglobin. With all dyes used for polyplex labeling a fluorescent signal could be observed in organs like liver and lung being clearly distinguishable from background fluorescence. Among the fluorescent molecules tested, quantum dots were identified being the most suitable method for in vivo studies, showing the highest signal/noise ratios. PEG-shielding led to best tumor targeting efficiency when administering EGF or Tf-targeted polypelxes in mice bearing HUH7 and N2a tumors respectively. A clear fluorescent signal specific for tumor tissue was detected; the imaging software used allowed quantitative analysis of this signal. For this reason this system is now available for further experimental applications.

Die Darstellung einer cerebralen Läsion in der Magnetresonanztomographie gilt in der Epilepsiechirurgie als einer der wichtigsten Hinweise auf den Ursprung epileptogener Aktivität bei Patienten mit fokaler Epilepsie. Bei Fehlen einer solchen Läsion wird die Lokalisierung der epileptogenen Hirnregion zu einem anspruchsvollen Unterfangen. Dies spiegelt sich in verschiedenen Studien mit Berichten von insgesamt schlechteren und teilweise unzureichenden Ergebnissen nicht-läsioneller epilepsiechirurgischer Patienten wieder. So wurde von einigen Studien sogar in Frage gestellt, ob es bei Patienten ohne nachweisbare Läsion im MRT überhaupt sinnvoll sei, eine Operation durchzuführen. Die Hauptintention dieser retrospektiven Studie lag in der Beantwortung dieser Frage. Hierfür untersuchten wir die Ergebnisse epilepsiechirurgischer Eingriffe bei den nicht-läsionellen Patienten unseres Kollektivs und verglichen diese mit den Ergebnissen der läsionellen Patienten. In diesem Rahmen versuchten wir zusätzlich prognostische Einflussfaktoren auf den postoperativen Anfallsstatus epilepsiechirurgischer Patienten zu finden, verglichen das Komplikationsrisiko der beiden Gruppen und untersuchten die Langzeiteffektivität der von uns durchgeführten epilepsiechirurgischen Interventionen. Zur Bestätigung der Unabhängigkeit gefundener signifikanter Zusammenhänge in den univariaten Analysen führten wir eine multivariate statistische Analyse mittels binärer logistischer Regression (forward selection) durch. In diese Studie wurden 192 Patienten, welche von August 1994 bis einschließlich Dezember 2006 in der Neurochirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Großhadern der Ludwig- Maximilians-Universität München operiert wurden, aufgenommen. Bei 20 dieser Patienten war im Rahmen der präoperativen Diagnostik keine fokale Läsion in der kraniellen Magnetresonanztomographie erkennbar, bei den übrigen 172 Patienten fand sich dagegen eine umschriebene Läsion. Alle Patienten wurden mindestens ein Jahr nachbeobachtet. Innerhalb des läsionellen Kollektivs fanden sich 129 temporale und 43 extratemporale Fälle (davon 27 frontal), im läsionellen Kollektiv 7 temporale und 13 extratemporale Fälle (davon 11 frontal). Die Einteilung der erreichten postoperativen Anfallskontrolle der Patienten erfolgte primär nach den beiden gängigen Klassifikationen nach Engel und nach Wieser/Lüders. Mit Hilfe der operativen Ergebnisse unserer Patienten führten wir eine Gegenüberstellung der beiden Klassifikationen durch, welche insgesamt eine vergleichbare Verteilung durch beide Systeme ergab. Zur Durchführung der weiteren Beobachtungen entschieden wir uns aufgrund der größeren internationalen Anwendung für die Engel-Klassifikation. Die Erhebung der postoperativen Anfallskontrolle des nicht-läsionellen Patientenkollektivs ergab mit 65% guten postoperativen Ergebnissen (Engel I-II) der Patienten und 55% Anfallsfreiheit (Engel I) insgesamt einen hohen Anteil deutlich gebesserter Patienten. Verglichen mit den Ergebnissen des läsionellen Kollektivs (79,7% Engel I, 89,5% Engel I-II) zeigte sich in der nicht-läsionellen Gruppe jedoch ein signifikant geringerer Anteil von Anfallsfreiheit (p=0,013) und guter postoperativer Anfallskontrolle (p=0,002). Nachfolgend untersuchten wir den Einfluss verschiedener prä-, peri- und postoperativer Faktoren auf prognostischen Wert bezüglich des postoperativen Anfallsstatus innerhalb des läsionellen, des nicht-läsionellen sowie des Gesamtpatientenkollektivs. Dafür nahmen wir, neben dem Vorliegen einer MRT-Läsion, folgende Faktoren mittels Durchführung univariater statischer Verfahren genauer unter Betracht: die Lokalisation des epileptogenen Fokus, die Durchführung invasiver Ableitungen, bekannte Risikofaktoren für die Epilepsieerkrankung, die neuropathologischen Befunde, das Geschlecht, das Alter bei Durchführung der Operation sowie die Erkrankungsdauer bis zur Durchführung des Eingriffs. Hier gefundene Faktoren mit statistischen Zusammenhängen mit einem p-Wert≤0,2 wurden als unabhängige Variablen in multivariate Modelle eingeschlossen. Folgende Faktoren zeigten in den univariaten Analysen einen signifikanten (p

Hämodynamisches Monitoring ist bei kritisch kranken Patienten essentiell. In der vorliegenden Arbeit wurde ein neues nicht-invasives, ultraschallbasiertes Verfahren (USCOM, ultrasonic cardiac output monitoring, Fa. UCCOM Ltd., Sydney, Australien) mit den bereits etablierten, auf Thermodilution basierenden Verfahren zur Bestimmung des Herzzeitvolumens, dem Pulmonalarterienkatheter (PAK) und dem PiCCO-System (pulse induced cardiac output monitoring, Fa. Pulsion, München) verglichen. Insgesamt wurden 50 invasiv-beatmete, katecholaminpflichtige Patienten in die Studie eingeschlossen, wobei 79 Messpaare erhoben wurden im Vergleich zwischen aortalen Untersuchungsgang (USCOM) und PiCCO, sowie 61 Paare zwischen pulmonalarterieller Anlotung und PiCCO. Dabei ergab sich mit einem Korrelationskoeffizient nach Pearson von r=0,69 für den aortalen Vergleich eine gute und für die pulmonalarterielle Untersuchung mit r=0,50 eine mäßige Übereinstimmung. Außerdem wurde der Einfluss des positiven endexspiratorischen Druckes (PEEP) auf das Herzzeitvolumen mit dem USCOM untersucht. Hierbei hat sich gezeigt, dass die Reduktion des PEEP zum Anstieg des Herzzeitvolumens führt. Insgesamt stellt das USCOM-System als nicht-invasives, sehr schnell zu erlernendes Verfahren eine wichtige und interessante Bereicherung für die Intensiv- und Notfallmedizin dar.

Zu den Kernsymptomen der Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) zählen die Störung der Impulskontrolle und die emotionale Dysregulation, die für die sozialen und zwischenmenschlichen Konflikte sowie für das bei Patienten mit einer Borderline- Persönlichkeitsstörung (BPS-Patienten) fast immer vorhandene selbstverletzende Verhalten ursächlich verantwortlich gemacht werden. Ziel des Promotionsvorhabens war es, die Inhibitions- und Regulationsfähigkeit für Reize unterschiedlicher Valenzen und unterschiedlicher Arousalausprägungen als Grundlage der Verhaltensregulation bei BPS-Patienten mittels experimenteller Paradigmen (mit Papier und Bleistift-Methode oder am Computer) und funktioneller Kernspintomographie (f-MRT) zu untersuchen. Aufgrund der heterogenen Befundlage sollte zudem ein Beitrag zur Erstellung des neuropsychologischen Leistungsprofils bei der BPS geleistet werden. Somit stellt die vorliegende Arbeit eine umfangreiche Untersuchung von klinischen, kognitiven und neurofunktionellen Leistungen bei einer einzigen klinischen Stichprobe und einer vergleichbaren Stichprobe von gesunden Probanden dar. Nachdem das Untersuchungsmaterial (Bildersammlung) für die experimentelle Kernspinuntersuchung nach eigens für die Studie festgelegten Kriterien entwickelt und zusammengestellt und anhand einer gesunden Stichprobe bewertet wurde, konnte die klinische, neuropsychologische, experimentelle und neurofunktionelle Untersuchung der BPS-Patienten und einer gesunden Vergleichsgruppe durchgeführt werden. Die Inhibitions- und Regulationsfähigkeit für neutrale und emotionale Reize wurden mittels unterschiedlicher Inhibitionsarten (willentliche kognitive Inhibition, automatische kognitive Inhibition und affektive Interferenzkontrolle) und verschiedener emotionaler Regulationsmechanismen („Top-down-“ und „Bottom-up-Regulation“) geprüft. Im Theorieteil wird ein Überblick über das Störungsbild der BPS sowie über neuropsychologische und neurofunktionelle Befunde bei der BPS gegeben. Des Weiteren werden die für diese Arbeit relevanten Aspekte der Impulsivität und Inhibition sowie der Emotion und Emotionsregulation behandelt. Im Methodenteil Teil A wird die methodische Vorgehensweise bei der Erstellung der neuen Bilderbatterie ausführlich erläutert. Im Methodenteil Teil B werden alle eingesetzten standardisierten bzw. etablierten Instrumente sowie die experimentellen Paradigmen und das fMRT-Paradigma beschrieben. Erhoben wurden klinische Daten aus den Selbstauskunftsfragebögen, kognitive Leistungsparameter, Verhaltensdaten aus den experimentellen Paradigmen sowie aus dem fMRT-Paradigma und neurofunktionelle Daten mittels funktioneller Kernspintomographie. Die Ergebnisse werden zunächst pro Bereich und abschließend integrativ diskutiert. Die neuropsychologischen Ergebnisse suggerieren, dass die Leistungsunterschiede zwischen BPS-Patienten und gesunden Probanden sowohl im verbalen als auch im non-verbalen Gedächtnis auf Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses und der Planungsfähigkeit für komplexe Informationen zurückzuführen sind. Insgesamt lassen sich die bei den BPS-Patienten beobachteten Einbußen einem rechtshemisphärischen fronto-temporalen Netzwerk zuordnen. Die bereits von mehreren Autoren postulierte rechtshemisphärische fronto-temporale Beeinträchtigung wurde ebenfalls im Rahmen der Emotionsregulationaufgabe beobachtet, da die BPS-Patienten bevorzugt eine linkshemiphärische Beteiligung im Vergleich zu den gesunden Probanden zeigen. Zur kognitiven Inhibitionsfähigkeit ergaben sich lediglich für die intentionale kognitive Inhibition (geprüft anhand des Emotionalen Directed Forgettings) eindeutige Ergebnisse, die die Vermutung einer erhöhten Interferenzanfälligkeit für negativ geladene Reize bei der BPS bestätigen. Sowohl aus der Prüfung der intentionalen kognitiven Inhibition als auch aus den klinischen Daten geht hervor, dass bei den BPS-Patienten die bevorzugte Vearbeitung aversiver Reize mit einer defizitären Verarbeitung appetitiver Reize bzw. das Zurückgreifen auf stressinduzierende Strategien mit einem Defizit an stressreduzierenden Strategien einhergeht. Obwohl die Hypothese, dass BPS-Patienten negativ geladene Reize im Arousal stärker bewerten als Gesunde, nicht bestätigt werden konnte, fanden wir eine stärkere Beteiligung der Amygdala sowohl für stark erregende aversive als auch bereits bei leicht erregend aversiven Reizen. Die ausgebliebene höhere Arousalbewertung trotz vorliegender limbischer Hyperreagibilität geht mit ähnlichen Befunden aus der Literatur einher (Herpertz et al., 1999; 2001) und bekräftigt die Vermutung einer Dissoziation der Reaktionsebenen als Charakteristikum der BPS (Renneberg, 2003). Im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden fiel die Arousalreduktion bei den BPS-Patienten lediglich in der willentlichen Emotionsregulation durch Distanzierung signifikant geringer aus. Für die automatische Regulation durch Ablenkung zeigten sich weder bei den BPS-Patienten noch bei den Gesunden Veränderungen in der subjektiven Wahrnehmung des Arousals. Das neuronale Aktivierungsprofil unterschied sich zwischen den Gruppen sowohl in der Distanzierungs- als auch in der Ablenkungsbedingung. Mögliche Ursachen hierfür werden diskutiert. Auch in der Gedächtnisleistung zeigten sich unterschiedliche Leistungsprofile zwischen der Distanzierung- und Ablenkungsbedingung, die mit den Ergebnissen aus der Arousalbewertung und der neuronalen Aktivierung gut vereinbar sind. Die BPS-Patienten zeigten im Vergleich zu den Gesunden in der Ablenkungsbedingung mehr Fehler für aversive Bilder. In der Distanzierungsbedingung, und teilweise in der Ablenkungsbedingung, zeigten die BPS-Patienten eine Beeinträchtigung im Erinnern positiver Wörter. In der Distanzierungsbedingung ging diese Beeinträchtigung mit einer besseren Erinnerungsleistung von stark erregenden aversiven Bildern einher. All diese Ergebnisse können mit der Psychopathologie der BPS in Zusammenhang gebracht werden: Die erhöhte Interferenz für aversive Reize führt zusammen mit einer geringeren Verarbeitungsfähigkeit von appetitiven Reizen zu einem physiologischen Hyperarousal, das auf Verhaltensebene aufgrund mangelnder subjektiver Wahrnehmung und fehlenden adäquaten Strategien nicht unterdrückt werden kann und durch das Zurückgreifen von inadäquaten Strategien weiter verstärkt wird. Das Hyperarousal kommt vor allem in interpersonellen bzw. sozialen Interaktionen zum Tragen, da sie komplexe Anforderungen an das Individuum stellen und eine ständige Analyse und Interpretation der verbalen und non-verbalen Informationen sowie eine nahezu ständige on-line Regulation der parallel ablaufenden emotionalen Prozesse erfordern. Da die BPS-Patienten eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses und der Fähigkeit komplexe Informationen zu strukturieren aufweisen, ist es ihnen jedoch kaum möglich diesen Anforderungen gerecht zu werden. Der aversive Spannungszustand wirkt nach dem Modell von Herpertz und Saß (1997) als modulierender Faktor auf den impulsiven Antrieb und/oder auf die Impulskontrolle und führt somit zu einer erhöhten Impulsivität, die dazu beiträgt, dass die fehlerhafte kognitive Analyse verstärkt wird. Dadurch kommt es zu einem Hochschaukeln von aversiver Spannung und fehlerhafter kognitiver Informationsverarbeitung und endet schließlich in inadäquaten, selbstschädigenden Reaktionen sowie interpersonnellen Konflikten. Zum Abschluss wird die Arbeit kritisch gewürdigt und ein Blick auf die aus den diskutierten Ergebnissen sich ergebenden weiterführenden Untersuchungen geworfen.

Objective: The “Comprehensive ICF Core Set for Rheumatoid Arthritis (RA)” is an application of the International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) and represents the typical spectrum of problems in functioning of patients with RA. The objective of this study was to validate this ICF Core Set from the perspective of physicians. Methods: Physicians experienced in RA treatment were asked about the patients’ problems, patients’ resources and aspects of environment from their scope of practice. This survey was conducted via e-mail in three rounds using the Delphi technique. The responses were linked to the ICF by two trained individuals according to empirically tested linking rules. Consensus of the results was calculated statistically by the statistical Kappa coefficient. Results: 79 physicians in 41 countries named 512 patients’ problems spanning all ICF components. 227 ICF categories were linked to the physicians’ responses. 16 ICF categories were not represented in the Comprehensive ICF Core Set for RA although at least 75% of the participants have rated them as important. 19 issues were not covered by the ICF classification and 26 answers were linked to the not yet developed ICF component Personal factors. Conclusion: The validity of the ICF components Body Structures, Activities and Participation and Environmental Factors was well supported by the physicians whereas there was less support for the validity of the component Body Functions. Several issues arose that are not covered and need to be investigated further.