Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 10/19 Archiv

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), derzeit weltweit die vierthäufigste Todesursache, hat schwerwiegende Auswirkungen auf die betroffenen Patienten und verursacht jedes Jahr hohe Kosten für die Gesellschaft. Ziel dieser Arbeit war es, ein entscheidungsanalytisches Modell zu COPD mit aktuellen Parametern für Deutschland zu erstellen, das zur gesundheitsökonomischen Evaluation von Interventionen eingesetzt werden kann. Dazu wurde ein Markov-Modell mit sieben Zuständen entwickelt, mit dem eine Kosten-Nutzwert-Analyse aus gesellschaftlicher Perspektive mit einer Laufzeit von 60 Jahren durchgeführt wurde. Die Patienten starteten im Alter von 45 und mit leichter COPD in das Modell. Neben Wahrscheinlichkeiten für die Übergänge zwischen den Zuständen wurden auch stadienspezifische Nutzwerte und Kosten bestimmt und jeweils mit 3% diskontiert. Die Schätzung der Übergangswahrscheinlichkeiten basiert auf umfangreichen Literaturrecherchen, um für jeden Bereich die beste derzeit verfügbare Evidenz zu identifizieren. Da kaum deutsche Studien zum Krankheitsverlauf von COPD existieren, mussten größtenteils die Ergebnisse internationaler Studien verwendet werden. Im Bereich von Nutzwerten bei akuten Exazerbationen lagen dagegen auch international kaum Informationen vor. Daher wurde eine eigene Studie zur Gewinnung solcher Nutzwerte geplant und in Zusammenarbeit mit den Asklepios-Fachkliniken München-Gauting durchgeführt. Dazu füllten Patienten standardisierte Instrumente zur Messung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität aus. So war es möglich, deutsche Daten in das Modell aufzunehmen, die auf einer Selbsteinschätzung der Patienten basieren. Der Ressourcenverbrauch zur Bestimmung der stadienspezifischen Kosten und die Bewertung beruhen auf einer deutschen Kostenstudie und aktuellen Preisen. Dabei wurden Krankenhausaufenthalte, ambulante ärztliche Leistungen, Medikamente, Rehabilitationen und Hilfsmittel sowie Produktionsausfälle durch Arbeits- und Erwerbsunfähigkeit berücksichtigt. Als Beispiel zur Anwendbarkeit des Modells diente ein Raucherentwöhnungsprogramm für Patienten mit leichter COPD. Dabei beeinflusste der Raucherstatus die Mortalität und die Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsfortschritts. Die Implementierung dieses Modells erfolgte in den drei Softwarepaketen TreeAge, Excel und ARENA. Zur technischen Validierung wurden die Ergebnisse der drei Programme anschließend auf ihre Übereinstimmung hin überprüft. Außerdem wurden uni- und multivariate sowie probabilistische Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit des Modellergebnisses zu untersuchen. Es zeigte sich, dass die gewählte Intervention im Vergleich zur Standardbehandlung dominant ist, also zu höheren Gesundheitseffekten bei gleichzeitig geringeren Kosten führt. Sensitivitätsanalysen wiesen darauf hin, dass die mit diesem Ergebnis verbundene Unsicherheit besonders auf fehlende Evidenz im Bereich der Kosten in leichten Krankheitsstadien basiert. Obwohl ein Großteil der COPD-Patienten in Deutschland ein leichtes oder moderates Stadium aufweist, fehlen gerade für diese frühen Schweregrade Studien zum Ressourcenverbrauch und den Krankheitskosten. Solche Daten sind jedoch dringend erforderlich, um die Wirtschaftlichkeit von Interventionen und die Belastung der Gesellschaft durch diese Erkrankung abschätzen zu können.

Obwohl seit der erstmaligen Beschreibung der Alzheimer-Erkrankung vor über 100 Jahren eine Vielzahl der ursächlichen histopathologischen Veränderungen und der beteiligten molekularen Mechanismen erforscht werden konnte, ist noch unklar, welche Faktoren die Spaltung des ß-Amyloid Vorläuferproteins (APP) beeinflussen und zu der pathologischen ß-Amyloid (Aß) Bildung und Aggregation führen. In zahlreichen Studien ergaben sich Hinweise, dass Cholesterin einen wichtigen Modulator der Alzheimer-Erkrankung darstellt. Zusammen mit Sphingolipiden bildet Cholesterin laterale Membrandomänen, sogenannte Lipid Rafts, die bei der Bildung der ß-Amyloid Plaques entscheidend beteiligt sein könnten. In der vorliegenden Arbeit wurde die Struktur dieser Domänen spezifisch verändert. Durch Transfektion mit dem Scavenger Rezeptor Klasse B Typ I (SR-BI) der die selektive Cholesterin- und Phospholipidaufnahme in die Zelle erhöht, wurden neue Lipid Rafts generiert und bestehende Domänen vergrößert. SR-BI induzierte eine Abnahme des von der α-Sekretase gespaltenen APP, sowie eine Zunahme des von der ß-Sekretase gespaltenen APP. Gleichzeitig kam es zu einem Anstieg der Menge des Aß-Peptids. Somit wurde gezeigt, dass ein Anstieg der Cholesterin-reichen Membrandomänen zu einer Abnahme der α-Sekretase Spaltung, einer Erhöhung der ß-Sekretase Spaltung und einer Zunahme der pathologischen ß-Amyloid Bildung führt. Während APP in Wildtyp-Zellen nahezu ausschließlich in DSM lokalisiert war, kam es durch die SR-BI Expression zu einer Translokation in DRM, die weitgehend Lipid Rafts repräsentieren. In den DRM konnte BACE damit mit APP interagieren. Um das subzelluläre Kompartiment zu identifizieren, an dem die APP-Spaltung stattfinden könnte, wurde mit Hilfe der Konfokalen Laserscanmikroskopie die intrazelluläre Verteilung von APP und BACE vor und nach SR-BI Expression untersucht. Nach SR-BI Transfektion war die Kolokalisation von APP und BACE in der Umgebung der Zellmembran deutlich verstärkt. Zusammen mit früheren Arbeiten lassen diese Ergebnisse vermuten, dass die verstärkte APP-Prozessierung durch Induktion Cholesterin-reicher Domänen vorwiegend submembranös (Early Endosomes) und auf der Ebene der Plasmamembran stattfindet. Ob eine medikamentöse oder diätetische Cholesterin-Reduzierung, die den Lipid Raft Anteil der Zelle senkt und somit die Interaktion von APP mit BACE verhindert, als Therapiemöglichkeit für die Alzheimer-Erkrankung in Frage kommt, bedarf noch weiterer intensiver Forschung.