Episode 09 | Die zelluläre Grundlage des Lernens

Episoden-Zusammenfassung


Genau jetzt, während du zuhörst, passiert etwas Außergewöhnliches
in deinem Kopf. An Tausenden winziger Verbindungsstellen zwischen
deinen Neuronen fluten Kalzium-Ionen durch molekulare Tore,
Enzyme schalten sich wie Dominosteine ein, und neue
Rezeptorproteine werden in deine neuronalen Membranen eingebaut.
Bis du diesen Satz zu Ende gehört hast, wird sich die physische
Struktur deines Gehirns verändert haben. So sieht Lernen auf
zellulärer Ebene aus.


In dieser Episode reisen wir in ein Labor in Oslo, Norwegen, wo
1966 ein junger Forscher namens Terje Lomo zufällig entdeckte,
dass synaptische Verbindungen über Stunden oder sogar Tage
verstärkt werden können. Zusammen mit Tim Bliss aus London
veröffentlichte er 1973 Ergebnisse, die zu einem der
meistzitierten Paper der Neurowissenschaft werden sollten, obwohl
sie ein ganzes Jahrzehnt lang weitgehend ignoriert wurden.


Anschließend tauchen wir in die elegante molekulare Maschinerie
hinter diesem Prozess ein: den NMDA-Rezeptor, den körpereigenen
Koinzidenzdetektor, der als biologisches UND-Gatter funktioniert
und zwei gleichzeitige Signale erfordert, bevor er sich öffnet.
Wir verfolgen die Kaskade vom Kalzium-Einstrom über den
CaMKII-"Molekularschalter" bis zum Einbau neuer AMPA-Rezeptoren
und schließlich zur Aktivierung von Genen, die Lernen dauerhaft
machen. Dabei erfahren wir, wie Richard Morris die Verbindung
zwischen diesem synaptischen Mechanismus und tatsächlichem
Lernverhalten bewies und wie ein Experiment von 2014 eine
Erinnerung buchstäblich mit Licht ein- und ausschaltete.



Behandelte Kernthemen


Die Wissenslücke vor LTP: Hebbs Theorie ohne experimentellen
Beweis

Per Andersens Labor in Oslo und die hippocampale
Schnittpräparation

Terje Lomos zufällige Entdeckung der Langzeitpotenzierung
1966

Tim Bliss' Ankunft 1968 und die wegweisende Publikation von
1973

Der NMDA-Rezeptor als Koinzidenzdetektor (biologisches
UND-Gatter)

Die Magnesiumblockade und spannungsabhängige Steuerung

Die molekulare Kaskade: Kalzium, CaMKII,
AMPA-Rezeptor-Trafficking

Frühe LTP (Proteinmodifikation) im Vergleich zu später LTP
(neue Genexpression)

Die synaptische Markierungs- und Einfanghypothese (Frey und
Morris, 1997)

Das Morris-Wasserlabyrinth und die APV-Experimente zur
Verknüpfung von LTP und Lernen

Genetischer Beweis: CA1-spezifische
NMDA-Rezeptor-Knockout-Mäuse (Tsien et al., 1996)

Erinnerungen konstruieren mit Optogenetik (Nabavi et al.,
2014)

LTD und zeitabhängige Plastizität als ergänzende Mechanismen

Die Astroengram-Entdeckung: Astrozyten als mögliche Partner
der Gedächtnisspeicherung

LTP mit 50: die Royal-Society-Retrospektive von 2023




Erwähnte Forscher



Terje Lomo (1935-2025, Universität Oslo):
Mitentdecker der LTP, beobachtete das Phänomen erstmals 1966


Tim Bliss (Francis Crick Institute, London):
Mitentdecker der LTP, Fellow der Royal Society, Brain Prize
2016


Per Andersen (1930-2020, Universität Oslo):
Laborleiter, Pionier der hippocampalen Schnittpräparation


Graham Collingridge (Universität
Bristol/Toronto): Bewies, dass NMDA-Rezeptoren für die
LTP-Induktion erforderlich sind (1983), Brain Prize 2016


Richard Morris (Universität Edinburgh): Erfand
das Wasserlabyrinth (1981), APV-Experimente (1986), Brain Prize
2016


John Lisman (1944-2017, Brandeis University):
Schlug die CaMKII-Molekularschalter-Hypothese vor


Roberto Malinow (UC San Diego):
AMPA-Rezeptor-Trafficking, optogenetische LTP/LTD-Manipulation


Robert Malenka (Stanford): Molekulare
Mechanismen synaptischer Plastizität


Sadegh Nabavi (UC San Diego): Erstautor der
Studie zur Gedächtniskonstruktion von 2014


Joe Tsien und Susumu Tonegawa (MIT):
CA1-spezifische NMDA-Rezeptor-Knockout-Experimente


Uwe Frey (Leibniz-Institut): Mitautor der
synaptischen Markierungshypothese


Henry Markram (Max-Planck-Institut):
Entdeckung der zeitabhängigen Plastizität (1997)


Guo-Qiang Bi und Mu-Ming Poo (UC San Diego):
Definitive Charakterisierung der STDP-Zeitfenster (1998)




Wichtige Studien und Quellen


Bliss, T.V.P. und Lomo, T. (1973). "Long-lasting potentiation
of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized
rabbit following stimulation of the perforant path." Journal of
Physiology, 232(2), 331-356.

Collingridge, G.L., Kehl, S.J., und McLennan, H. (1983).
"Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer
collateral-commissural pathway of the rat hippocampus." Journal
of Physiology, 334, 33-46.

Morris, R.G.M., Anderson, E., Lynch, G.S., und Baudry, M.
(1986). "Selective impairment of learning and blockade of
long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor
antagonist, AP5." Nature, 319, 774-776.

Lisman, J. (1994). "The CaMKII hypothesis for the storage of
synaptic memory." Trends in Neurosciences, 17(10), 406-412.

Frey, U. und Morris, R.G.M. (1997). "Synaptic tagging and
long-term potentiation." Nature, 385, 533-536.

Malinow, R. und Malenka, R.C. (2002). "AMPA receptor
trafficking and synaptic plasticity." Annual Review of
Neuroscience, 25, 103-126.

Nabavi, S. et al. (2014). "Engineering a memory with LTP and
LTD." Nature, 511, 348-352.

Abraham, W.C. et al. (2024). "Long-term potentiation: 50
years on." Philosophical Transactions of the Royal Society B,
379(1906).




Wichtige Zahlen zum Merken



1966: Jahr, in dem Lomo erstmals
Langzeitpotenzierung beobachtete


1973: Jahr der wegweisenden Publikation von
Bliss und Lomo


7 Jahre: Zeitspanne zwischen erster
Beobachtung und Veröffentlichung


83%: Anteil der Kaninchen (15 von 18), die
Potenzierung zeigten


50 bis 100%: Zunahme der synaptischen
Antwortstärke nach LTP-Induktion


200 bis 300%: Zunahme der
Populationsspike-Amplitude


1 bis 2%: Anteil des gesamten Hirnproteins,
den CaMKII ausmacht


20 Millisekunden: Kritisches Zeitfenster für
zeitabhängige Plastizität


1981: Jahr, in dem Morris das Wasserlabyrinth
erfand


2014: Jahr, in dem Nabavi et al.
bidirektionale Gedächtniskontrolle mit Optogenetik
demonstrierten


50 Jahre: Jubiläum, das auf der
Royal-Society-Konferenz 2023 gefeiert wurde




Einprägsame Zitate
"I stumbled on the phenomenon of long-lasting potentiation
quite by accident." 
(Terje Lomo, über seine Beobachtung von 1966)


"Well in that case you must come to Oslo and see what Terje
Lomo has found." 
(Per Andersen zu Tim Bliss, 1968)


"For the first ten years, our paper attracted very little
attention." 
(Tim Bliss, über die anfängliche Rezeption ihres Papers von 1973)


"The NMDA receptor channel has the properties you would want
for a Hebbian synapse." 
(Graham Collingridge)


"CaMKII acts as a molecular memory device that can be switched
into an active state by a transient calcium signal and then
maintain that state l...