Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 14/19 Archiv

Der bisherige Konsens, dass bei melanompositivem SLN-Befund eine CLND indiziert ist, wird zunehmend in Frage gestellt, da sich dabei selbst mit aufwändiger Diagnostik nur in 15-30% der Dissektate noch weitere Lymphknotenmikrometastasen finden lassen. Noch existiert aber kein neuer Konsens, bei welchen Melanompatienten mit SLN-Befall auf die erheblich morbiditätsbehaftete CLND verzichtet werden kann. Die vorliegende Daten- und Verlaufsanalyse bei insgesamt 276 Patienten mit jeweils mindestens einem melanombefallenen SLN aus zwei großen deutschen Hautkliniken (Augsburg und Göttingen) zielt darauf ab, geeignete Entscheidungskriterien für oder gegen eine CLND bei künftigen Melanompatienten zu erarbeiten. Als Voraussageparameter sowohl für die CLND-Befunde als auch für die Metastasierungsverläufe erwies sich die von Starz mikromorphometrisch definierte S-Klassifikation der in der aktuellen AJCC-Klassifikation berücksichtigten Anzahl der befallenen SLN als weitaus überlegen. Jeweils mindestens eine Melanommikrometastase in den auch immunhistochemisch aufgearbeiteten CLND-Dissektaten ließ sich nur bei 12% der S I Patienten und bei 16% der S II Patienten nachweisen. Im Gegensatz dazu lag bei S III der Prozentsatz der Dissektate mit Mikrometastasen bei 50%. Bei insgesamt 76 S I / S II Patienten, die sich nach ausführlicher Aufklärung gegen eine CLND entschieden hatten, ergab die Kaplan-Meier-Auswertung für den Nachbeobachtungszeitraum von fünf Jahren eine Manifestationsrate regionärer Lymphknotenmetastasen von 14%. Dies entsprach fast exakt den Erwartungen aus den o.g. histologischen Non-SLN-Untersuchungsergebnissen der anderen S I / S II Patienten mit CLND. Interessanterweise blieb aber auch diese Patientengruppe trotz CLND nicht komplett verschont von regionären oder postregionären Lymphknoten-metastasen im weiteren Verlauf. Die 5-Jahres-Rate betrug 10,5% und war im Log-Rank-Test nicht signifikant niedriger als bei den S I / S II Patienten ohne CLND. Die für denselben Zeitraum errechnete Fernmetastasierungsrate lag für S I / S II Patienten ohne CLND bei 14%, für jene mit CLND bei 19,5%, die melanombedingte Sterberate ohne CLND bei 6%, mit CLND bei 19%. Auch diese jeweiligen Unterschiede waren im Log-Rank-Test nicht signifikant. Die Anzahl der S III Patienten ohne CLND ist mit insgesamt elf aus beiden Städten für eine valide statistische Aussage zu klein. In diesem Fall muss auf die Ergebnisse aus laufenden multizentrischen Studien, speziell des Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial 2 (MSLT-2) und der ähnlich von der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) konzipierten deutschen Studie, gewartet werden. Vorläufig spricht die o.g. CLND-Datenlage mit einer Non-SLN-Metastasen-Detektionsrate von ca. 50% für eine Beibehaltung der CLND-Indikation bei dieser Patientengruppe. Demgegenüber deuten die Erfahrungen bei S I / S II Patienten auf einen zweifachen therapeutischen Effekt der nur gering invasiven SLNE hin: 1. Sie erspart der Mehrzahl dieser Patienten die spätere klinische Manifestation regionärer Lymphknotenmetastasen und potentiell daraus sich entwickelnder, meist fataler Fernmetastasen. 2. Sie kann ihnen mehrheitlich auch die Morbidität einer radikalen regionären Lymphknotendissektion ersparen.

Das Mantelzelllyphom wird analog zu den indolenten NHL als nicht kurabel eingestuft, weist jedoch ein signifikant verkürztes medianes Gesamtüberleben auf und stellt somit für die Klinik eine Kombination aus den negativen Eigenschaften von indolenten und aggressiven Lymphomen dar. Das MCL stellt trotz intensiver Therapie aufgrund seiner frühzeitigen Rezidive eine große Herausforderung an die Medizin. Eine große Anzahl neuer Substanzen werden z.Z. auf ihre Wirksamkeit beim MCL geprüft. Zwei dieser Stoffe sind Flavopiridol, ein molekularer Serin/Threonin-Kinase-Inhibitor, und Bendamustin, ein bereits in der Klinik etabliertes Zytostatikum. Gegenstand dieser Arbeit ist zum einen die bessere Charakterisierung der Wirkung beider Substanzen auf MCL-Zelllinien in vitro, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Medikamenten. Hauptziel ist es, einen potentiellen Synergismus der untersuchten Medikamente aufzudecken und den genaueren Effekt auf die Tumorzellen zu charakterisieren. Die in vitro Untersuchungen der vorliegenden Arbeit weisen eine dosis- und zeitabhängige zytotoxische Aktivität von Bendamustin nach, und spiegeln somit die hohe klinische Effektivität bei der Behandlung des MCL wieder. Ebenso konnte anhand der hier gezeigten Versuchsreihen demonstriert werden,dass der Cyclin-abhängige-Kinasen-Inhibitor Flavopiridol als Monosubstanz hochwirksam gegen MCL-Zelllinien in vitro ist. Nach Behandlung mit Flavopiridol konnte in allen untersuchten Zelllinien in klinisch realisierbaren Dosierungen Apoptose induziert werden, Verringerungen der CDK-Expression nachgewiesen, und darüber hinaus eine potente Inhibition des Zellzyklus im Sinne eines G1/S und G2/M Arrest demonstriert werden. Die selektive Hemmung der CDKs stellt somit einen attraktiven, zielgerichteten Ansatz in der Tumortherapie dar, denn diese Enzyme sind in den meisten malignen Zellen zur Aufrechthaltung einer unbegrenzten Proliferation notwendig. Für die Kombination von Flavopiridol mit Enzastaurin und Rad001 konnte, ins besonders in resistenten Zellreihen, ein mehr als additiver Effekt gezeigt werden; diese Erkenntnis spricht für eine Komplementarität in der antineoplastischen Wirkung dieser Substanzen bei zeitgleicher Inhibition der jeweiligen zellulären Zielstrukturen. Andererseits konnte für Kombinationen von Flavopiridol mit antimetabolischwirkenden Chemotherapeutika und Bendamustin, bei gleichzeitiger Anwendung, nur antagonistische Effekte beobachtet werden. Hier scheint der durch Flavopiridol verursachte potente Zyklusarrest am G1/SÜbergang der Grund für die verminderte Wirksamkeit der verwendeten phasenspezifischen Medikamente zu sein. Diese Resultate untersteichen die enorme Bedeutung der Sequenz bei der Verabreichung von zytostatisch wirkenden Stoffen in der Therapie von Malignomen. Die Erkenntnisse über edikamentenwirkungen aus in vitro Experimenten lassen sich allerdings nicht ohne weiteres auf komplexe Systeme in vivo übertragen und müssen deshalb berücksichtigt werden. Folgende Gründe sind hierfür ursächlich: Zum einen sind viele wichtige antineoplastische Mechanismen in der Zellkultur nicht messbar bzw. quantifizierbar, etwa eine Hemmung der Angioneogenese, Veränderungen des Mikromilieus der Tumorzellen oder zelluläre Immunantworten. Zum anderen sind die Biodistribution, die Pharmakodynamik und die Pharmakokinetik in vivo entscheidend, ob überhaupt eine Wirkung des Medikaments an der Tumorzelle entfaltet werden kann. Die Auswirkungen dieser Faktoren in komplexen biologische Systemen sind jedoch in vitro nicht einwandfrei zu beurteilen und können, am Beispiel von Flavopiridol, zu falschen Rückschlüssen bei der klinischen Anwendung eines Medikaments führen.

Recent studies have identified the tumor suppressor CYLD as a key regulator of NF -κB, a transcription factor that promotes cell survival and oncogenesis, as well as host defence to infection. In th e pr esent study, we investigated the role of tumor suppressor CYLD in regulation of innate immune responses of mice to Y. enterocolitica infection and for comparison to Salmonella Typhimurium infection . Yersinia is an extracellular multiplying bacterium that ensures its extracellular growth by injecting virulence proteins (Yops) into host cells by the injectisome Ysc-T3SS , which interfere with several signaling pathways (such as MAPK and NF-κB cascades), resulting in the inhibition of phagocytosis, oxidative burst and cytokine production. In contrast, Salmonella Typhimurium is endowed with 2 T3SS which inject effector proteins to induce pathogen uptake and intracellular replication. Surprisingly, we found that Cyld-/- mice were more resistant to Y. enterocolitica than Cyld+/- mice in contrast to Salmonella Typimurium infection which appeared to be CYLD- independent. These results suggest that CYLD acts as a detrimental factor for host survival during early Y. enterocolitica infection. Furthermore, we showed that Yops-mediated inhibition of host defense mechanisms , such as phagocytosis, oxidative burst, NF-κB, cytokine production and p38 activation is attenuated in Cyld-/--phagocytic cells in respect of Cyld+/- cells. Taken together, this study provides for the first time, an empirical demonstration of a pathogen-specific contribution of a tumor suppressor gene and its encoded protein, respectively, CYLD, to infection susceptibility in a manner that seems to be independent of its tumor suppression mechanism. This is another example of the extraordinary complexity of the pathogen/host cell interactions.

Lipid metabolism alteration and statin intake in myotonic dystrophies A. Schmidt, MS a; L. Kirzinger, MS a, W. Kress, PhD b, and B. Schoser, MD a a Friedrich-Baur Institute, Department of Neurology, Ludwig Maximilians University Munich, Munich, Germany b Institute of Human Genetics, University of Würzburg, Würzburg, Germany. Background: There have been no systematic reports on lipid metabolism alteration in myotonic dystrophies. We assessed the frequency, type, and severity of lipid alteration in both types of DM. Furthermore, the frequency of statin intake and side effects was investigated. Methods: A retrospective multicenter study was conducted. 134 DM2 patients and 29 DM1 patients participated by completing questionnaires. Additionally, their clinical and serological records, including blood lipid parameters for dyslipoproteinemia (cholesterol, HDL, LDL and TG) were screened and reviewed. Results: 71.6% of DM2 and 55.2% of DM1 patients show evidence to suffer from dyslipoproteinemia. In DM2 and DM1 patients the age of onset of dyslipoproteinemia was 47.6y±15.1 and 46.2y±9.7, respectively. Comparing both DM groups, all measured parameters did not differ statistically significant. Nevertheless, comparing all lipid parameters of both types of DM with an average German population data set, we could find a no significant discrepancy for DM1 patients (Cholesterol: p=0.435; HDL: p=0.129), but for DM2 patients (Cholesterol p=0.021; HDL: p=0.001). 23.1% of DM2 and 11.1% of DM1 patients were treated with statins. 50% of all patients discontinued statin therapy because of side effects. Conclusions: According to Robert-Koch-Institute, Germany, one third of German adults show elevated cholesterol levels, which is significantly lower than the rate found here in DM patients. With this high rate of dyslipoproteinemia in DMs, it seems to be obvious, that DM patients show a predisposition for this metabolic disorder. Furthermore, compared with data from Robert-Koch-Institute, DM patients (DM2 23.1%, DM1 11.1%) use significantly more statins than the German average. In addition, the rate of discontinuation is high based on side effects like augmented symptoms (hyperCKemia in 27.8% DM2, muscle pain or weakness in 33.3% DM2) in relation to former studies revealing statin side effects in one of 10000 patients.

Zusammenfassung Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas nimmt weltweit rasant zu und dies führt auch zu einer Zunahme der Häufigkeit von Begleiterkrankungen, wie Metabolisches Syndrom. Ziel dieser Untersuchung war es die Prävalenz des Metabolischen Syndroms bei stark adipösen Patienten festzustellen. Dazu wurden 162 stark adipöse Patienten (115 weiblich / 47 männlich; Alter 41,21±11,72 Jahre; BMI 48,19±8,57 kg/m²), die sich zu einer bariatrischen Operation vorstellten, an der Medizinischen Klinik 2 - Großhadern am Klinikum der Universität München untersucht. Angewandt wurde die Definition des Metabolischen Syndroms nach AHA/NHLBI von 2005. Berücksichtigt wird hierbei Taillenumfang, Blutdruck, Glukosestoffwechsel, Triglyzeride und HDL-Cholesterin. Liegen drei oder mehr dieser Faktoren über bzw. unter (HDL-Cholesterin) einem definierten Grenzwert, liegt ein Metabolisches Syndrom vor. In unserem Kollektiv hatten 69,1% der Patienten ein Metabolisches Syndrom. 8,1% wiesen außer dem erhöhten Taillenumfang keine weiteren Faktoren auf, bei 22,8% lagen zwei Faktoren vor. Somit hatten 31,9% unter den extrem adipösen Patienten kein Metabolisches Syndrom. Das Vorhandensein des Metabolischen Syndroms war abhängig vom Alter. Die Höhe des BMI war nicht entscheidend. Bei beiden Geschlechtern war die Prävalenz des Metabolischen Syndroms in etwa gleich (weiblich 67,8%, männlich 72,3%). Nach dem Taillenumfang, der bei allen Patienten erhöht war, hatten die meisten Patienten einen Hypertonus (77,0%), gefolgt von einem gestörten Glukosestoffwechsel (erhöhte Nüchternglukose oder Diabetes) (54,9%), einem erniedrigten HDL-Cholesterin (51,9%) und erhöhten Triglyzeriden (36,6%). Ein signifikanter Zusammenhang ergab sich zwischen den erhöhten Triglyzeriden und allen anderen Faktoren des Metabolischen Syndroms. Damit zeigt sich, dass die Prävalenz des Metabolischen Syndroms bei extrem Adipösen erheblich variiert. Fast 1/3 der Patienten waren „metabolisch gesund“. Unklar ist, in wieweit die Langzeitprognose der „metabolisch kranken“ und „metabolisch gesunden“ Adipösen unterschiedlich ist. Dies wirft die Frage auf, ob es gerechtfertigt ist, die Indikation für eine bariatrische Operation vor allem an der Höhe des BMI festzumachen, oder ob nicht stärker begleitende Faktoren wie zum Beispiel Vorhandensein/Nicht-Vorhandensein des Metabolischen Syndroms berücksichtigt werden sollten. Zukünftige Auswertungen und Studien müssen diese Frage beantworten.