Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 18/19 Archiv
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Bei forensischen Begutachtungen können testpsychologische Untersuchungen fragestellungsrelevanter Persönlichkeitsmerkmale nur dann einen sinnvollen Beitrag zur Gesamtbeurteilung liefern, wenn die Ergebnisse valide interpretiert werden können. Da die Befunde von den Probanden durch Antwortverzerrungen verfälscht werden können, bedarf es bei jeder Begutachtung einer multimodalen Diagnostik des Antwortverhaltens. Allerdings sind für positive Antwortverzerrungen, d.h. das Herunterspielen und Leugnen von Auffälligkeiten und Beschwerden, bislang kaum validierte Testverfahren verfügbar. Die Supernormalität-Skala (SN-S) wurde entwickelt, um diese Lücke zu schließen. Ziel der vorliegenden Arbeit war eine umfassende empirische Überprüfung der autorisierten deutschen Übersetzung. Die diagnostische Validität wurde mit einem experimentellen Design anhand einer heterogenen Kontrollstichprobe (N = 201) mithilfe eines Onlinefragebogens mit Standardinstruktion und Fake-Instruktion bestimmt. Für die Überprüfung weiterer Aspekte der Kriteriums- und der Konstruktvalidität, insbesondere der Frage, ob die mit der SN-S erfassten Antwortverzerrungen Auswirkungen auf (test-)psychologische Befunde haben, wurden zudem Daten von 108 Begutachtungsprobanden analysiert. Die SN-S zeigte eine ausreichende diagnostische Validität (AUC = .86), wobei insbesondere die Sensitivität (94%) und der negative Vorhersagewert (96%) hoch waren, Spezifität (69%) und positiver Vorhersagewert (62%) waren dagegen nicht zufriedenstellend. Damit bedürfen auffällige SN-S-Werte einer weiteren Überprüfung mit anderen Verfahren. Sowohl die Subskalen der Originalversion als auch die mithilfe einer Faktorenanalyse extrahierten Skalen wiesen eine deutlich schlechtere Klassifikationsgüte auf. Überwiegend moderate bis hohe Korrelationen (r = .24-.80) mit anderen Skalen zur Erfassung positiver und negativer Antwortverzerrungen zeigen, dass Supernormalität kein eindimensionales Konstrukt ist; mit der SN-S werden soziale Erwünschtheit und Dissimulationstendenzen, aber auch Aggravation und Simulation erfasst. Je nach Fragestellung der Begutachtung (Schuldfähigkeit, Rückfallprognose, sozial- und zivilrechtliche Fragestellungen) zeigten zwischen 38% und 88% der Probanden supernormales Antwortverhalten. Probanden mit auffälligem SN-S-Ergebnis berichteten gegenüber Probanden mit unauffälligem Antwortverhalten eine signifikant niedrigere Aggressionsbereitschaft. Sie minimierten auch weitere klinische Persönlichkeitsmerkmale. Aus diesem Grund ist davon auszugehen, dass Fragebögen zur Erfassung von Persönlichkeitsstörungen bei Personen mit Antwortverzerrungen im forensischen Kontext nicht zu validen Ergebnissen führen. Die SN-S ist ein brauchbares Instrument zur Überprüfung positiver Antwortverzerrungen bei forensischen Begutachtungen, als alleiniger Indikator aber noch unzureichend, um Dissimulation zu belegen.
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In detail this thesis emphasizes on the following questions: 1.) Effects of different handwriting tasks und differences in clinical subtypes (1st study). For the first study the spectrum consisted of repetitive writing of simple symbols and letters to copying a given text. Procedures were kinematic and kinetic handwriting analyses. 2.) Analysis of the new parameter pen grip force and the correlation to other kinetic and kinematic parameters (2nd study). In this study the test sentence was used. 3.) Analysis of grip forces in three different fine motor tasks: handwriting, lifting and vertical arm movement (3rd study).
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In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 497 Patienten mit mikroskopisch gesicherten Helminthiasen hinsichtlich epidemiologischer und klinischer Daten sowie auf indirekte Laborparameter (Eosinophilie und Gesamt-IgE-Erhöhung) und die Resultate immundiagnostischer Verfahren untersucht. Hierbei wurden die Ergebnisse von 329 Reiserückkehrern und 168 Migranten mit jeweils 8 Diagnosen (Ankylostomiasis, Askariasis, Fasziolose, Filariose, Schistosomiasis, Trichinose, Trichuriasis, Mischinfektionen) miteinander verglichen. Für die Evaluation der immundiagnostischen Verfahren wurden vorhandene Seren mit 9 Antigenen (Schistosoma mansoni, Onchocerca volvulus, Dirofilaria imitis, Trichinella spiralis, Fasciola hepatica, Toxocara canis, Strongyloides ratti, Ascaris lumbricoides, Ascaris suum) getestet. Vorbestehende Ergebnisse aus der Routinediagnostik wurden mit einbezogen. Als Kontrollen dienten die Seren von 80 gesunden Personen ohne Hinweise auf eine Wurmerkrankung in der Vorgeschichte und ohne einen vorherigen Aufenthalt in den Tropen oder Subtropen. Die epidemiologischen Daten zeigen eine eindeutige Zuordnung von Schistosomiasis und Filariosen auf den afrikanischen Kontinent, während die Geohelminthiasen (Erkrankungen durch Helminthen, deren präadulte Stadien sich im Erdboden entwickeln und die eine reise- bzw. migationsmedizinisch wichtige Bedeutung haben) von den Reiserückkehrern vorwiegend in Asien, vorzugsweise in Südostasien, akquiriert wurden. Die Migranten stammten hauptanteilig aus Afrika, es waren dennoch alle wesentlichen tropischen und subtropischen Gebiete vertreten. Die Auswertung der klinischen Symptomatik zeigte ein klares Erscheinungsbild der Filariosen mit Hauterscheinungen und Juckreiz sowie die überdurchschnittlich häufige Angabe von Harnwegsbeschwerden bei Infektionen mit Schistosoma haematobium. Bei allen Geohelminthosen und Infektionen mit Schistosoma mansoni herrschte bei den Reiserückkehrern eine gastrointestinale Symptomatik vor, während die Migranten insgesamt mehr unspezifische Beschwerden aufwiesen. Circa ein Drittel der Patienten war asymptomatisch. Die Sensitivität der Eosinophilie als indirekter Parameter lag in dieser Arbeit für Wurmerkrankungen im Allgemeinen bei 45%, variierte aber von Diagnose zu Diagnose erheblich, wobei kein signifikanter Unterschied zwischen Reiserückkehrern und Migranten zu finden war. Eine Hypereosinophilie fand sich überdurchschnittlich häufig bei Migranten mit Filariose und bei Reiserückkehrern mit Strongyloidiasis; die Patienten mit Askariasis und Trichuriasis zeigten dagegen kaum Abweichungen von der Kontrollgruppe. Eine Gesamt-IgE-Erhöhung fand sich insgesamt bei 43% der Patienten, wobei es einen signifikanten Unterschied zwischen Reiserückkehrern (25%) und Migranten (75%) gab. Besonders hohe IgE-Serumspiegel konnten bei Migranten mit Schistosomiasis, Strongyloidiasis und Ankylostomiasis gefunden werden. Davon abweichend waren allerdings die Resultate von Reiserückkehrern mit Mischinfektionen. Bei diesen Patienten konnte eine unerwartet häufige Gesamt-IgE-Erhöhung verzeichnet werden (75%). Die serologischen Untersuchungen zeigten zumeist eine gute Sensitivität, aber erhebliche Kreuzreaktionen mit verwandten und nicht verwandten Wurmarten, sodass eine Differenzierung nur für die Schistosomiasis und die Filariosen valide gewährleistet ist. Der im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Ascaris suum-ELISA, ergab eine Sensitivität von 60% und eine Spezifität von 90% und hat in der Routinediagnostik eine gewisse Berechtigung, da der Ascaris lumbricoides-ELISA inakzeptable Ergebnisse erbrachte. Zusammengefasst stellt die Eosinophilie einen wichtigen hinweisenden Parameter auf eine Wurminfektion dar, ist aber keine ausreichende Screeningmethode bei Rückkehr aus Endemiegebieten. Die serologischen Untersuchungen ergaben eine sinnvolle diagnostische Ergänzung bei der Schistosomiasis und den Filariosen. Eine Differenzierung der Geohelminthosen ist weiterhin nur durch direkte Nachweismethoden, wie z. B. dem Ei- bzw. Larvennachweis im Stuhl oder in einem Körpergewebe, verlässlich möglich.
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In der Arbeit wurde der Fragestellung nachgegangen, wie viele forensisch relevante Fälle in einer städtischen Notaufnahme in einem definierten Zeitraum aufgenommen, behandelt und dokumentiert werden und ob jene Dokumentation rechtsmedizinischen Kriterien genügt. Hierfür wurden alle im Notfallzentrum Bogenhausen verfassten Arztbriefe zwischen August und September 2012 auf ihre forensische Relevanz geprüft, nach Themenkomplexen der Rechtsmedizin kategorisiert und anschließend die Dokumentationsqualität anhand kategoriespezifischer rechtsmedizinischer Kriterien ermittelt.
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Frontotemporal dementia is the second most common neurodegenerative disease in people younger than 65 years. Patients suffer from behavioral changes, language deficits and speech impairment. Unfortunately, there is no effective treatment available at the moment. Cytoplasmic inclusions of the DNA/RNA-binding protein TDP-43 are the pathological hallmark in the majority of FTLD cases, which are accordingly classified as FTLD-TDP. Mutations in GRN, the gene coding for the trophic factor progranulin, are responsible for the majority of familiar FTLD-TDP cases. The first genome-wide association study performed for FTLD-TDP led to the identification of risk variants in the so far uncharacterized gene TMEM106B. Initial cell culture studies revealed intracellular localization of TMEM106B protein in lysosomes but its neuronal function remained elusive. Based on these initial findings, I investigated the physiological function of TMEM106B in primary rat neurons during this thesis. I demonstrated that endogenous TMEM106B is localized to late endosomes and lysosomes in primary neurons, too. Notably, knockdown of the protein does neither impair general neuronal viability nor the protein level of FTLD associated proteins, such as GRN or TDP-43. However, shRNA-mediated knockdown of TMEM106B led to a pronounced withering of the dendritic arbor in developing and mature neurons. Moreover, the strong impairment of dendrite outgrowth and maintenance was accompanied by morphological changes and loss of dendritic spines. To gain mechanistic insight into the loss-of-function phenotypes, I searched for coimmunoprecipitating proteins by LC-MS/MS. I specifically identified the microtubule-binding protein MAP6 as interaction partner and was able to validate binding. Strikingly, overexpression of MAP6 in primary neurons phenocopied the TMEM106B knockdown effect on dendrites and loss of MAP6 restored dendritic branching in TMEM106B knockdown neurons, indicating functional interaction of the two proteins. The link between a lysosomal and a microtubule-binding protein made me study the microtubule dependent transport of dendritic lysosomes. Remarkably, live cell imaging studies revealed enhanced movement of dendritic lysosomes towards the soma in neurons devoid of TMEM106B. Again, MAP6 overexpression phenocopied and MAP6 knockdown rescued this effect, strengthening the functional link. The MAP6-independent rescue of dendrite outgrowth by enhancing anterograde lysosomal movement provided additional evidence that dendritic arborization is directly controlled by lysosomal trafficking. From these findings I suggest the following model: TMEM106B and MAP6 together act as a molecular brake for the retrograde transport of dendritic lysosomes. Knockdown of TMEM106B and (the presumably dominant negative) overexpression of MAP6 release this brake and enhance the retrograde movement of lysosomes. Subsequently, the higher protein turnover and the net loss of membranes in distal dendrites may cause the defect in dendrite outgrowth. The findings of this study suggest that lysosomal misrouting in TMEM106B risk allele carrier might further aggravate lysosomal dysfunction seen in patients harboring GRN mutations and thereby contribute to disease progression. Taken together, I discovered the first neuronal function for the FTLD-TDP risk factor TMEM106B: This lysosomal protein acts together with its novel, microtubule-associated binding partner MAP6 as molecular brake for the dendritic transport of lysosomes and thereby controls dendrite growth and maintenance.