Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 10/19 Archiv

Kognitive Fähigkeiten werden sowohl durch genetische Faktoren als auch durch Umweltfaktoren beeinflusst. In dieser Arbeit wurde eine natürlich auftretende genetische Variation, ein Basenaustauschpolymorphismus (SNP: single nucleotide polymorphism), untersucht. Um herauszufinden, ob bei den zwei SNPs des NOS1 (neuronale Nitritoxidsynthase) - Gens (rs1353939 und rs693534) eine Assoziation mit Kognition besteht, wurde mit neuropsychologisch unauffälligen Probanden ein allgemeiner Intelligenztest (HAWIE-R: Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene, Revision 1991) durch-geführt. Beim NOS1 SNP rs1353939 ergaben sich sowohl hinsichtlich der Genotypverteilung als auch bezüglich der Allelfrequenz keine signifikanten Assoziationen mit kognitiven Fähigkeiten. Jedoch ergab sich ein statistischer Trend hinsichtlich der Genotypverteilung im Untertest Zahlen-Symbol-Test des Handlungsteils. AA-Homozygote schnitten vor den GG-Homozygoten und den AG-Heterozygoten am besten ab. Bei der Analyse der Genotypfrequenz des SNP rs693534 erzielten GG-Homozygote in Bezug auf den Gesamt-, Verbal- und Handlungs-IQ die besten Ergebnisse. Diese erreichten in den drei Untereinheiten Rechnerisches Denken, Gemeinsamkeiten finden und Bilderordnen signifikant höhere Rohpunktwerte als Träger des Genotyps AG und AA. Homozygote AA-Träger schnitten lediglich besser im Untertest Figurenlegen ab. Die Untersuchung der Allelfrequenz dieses Polymorphismus ergab nur signifikante Assoziationen mit dem HAWIE-R im Handlungsteil in der Subkategorie Bilderordnen. Hier schnitten G-Allelträger wiederum besser ab als Träger des A-Allels. Es existieren keine vergleichbaren Studien, bei denen die kognitiven Fähigkeiten und Polymorphismen im NOS1 Gen untersucht wurden. Einige Tierstudien zeigen einen Zusammenhang zwischen erhöhter Intelligenz und erhöhter nNOS Aktivität. Auch wird NOS1 als ein Kandidatengen für kognitive Defizite bei Schizophrenie- und Alzheimerpatienten angesehen. Diese Studie liefert weitere Hinweise für NOS1 als Kandidatengen im Rahmen von Intelligenzuntersuchungen und betont den genetischen Anteil einzelner SNPs an der allgemeinen Intelligenz g.

In einer prospektiven klinischen Studie sollte die Abrasion von IPS-Empress Einlagefüllungen und dem umgebenden Zahnschmelz untersucht werden. Bei der klinischen Nachuntersuchung nach 10 Jahren war aufgefallen, dass die eingegliederten Keramikinlays deutlich über den Zahnschmelz hinausragten. Es sollte deshalb die Differenz aus der ursprünglichen Zahnoberfläche und dem jetzigen Zustand vermessen werden. Material und Methode: Bei 27 Patienten wurden 54 2 und 3-flächige rein schmelzbegrenzte Keramikinlays eingegliedert und nach der Eingliederung Präzisionsabformungen und Epoxydharzmodelle erstellt. Nach 10 Jahren wurden die verbliebenen 51 Inlays erneut nachuntersucht (mittlerer Liegedauer 10,2 a) und ebenfalls Harzmodelle erstellt. Mittels eines 3-D Laserscanners (Willytec, Gräfelfing/Germany) wurden die Ursprungsmodelle digitalisiert und als Baseline festgelegt und die 10-Jahresmodelle virtuell abgezogen. Man erhielt daraus den Substanzverlust an den gemessenen Bereichen. Insgesamt wurden 1811645 Punkte auf den 51 Keramikinlays und 1173873 Punkte im umgebenden Zahnschmelz vermessen. Ergebnisse: Die mittlere klinische Abrasion des Zahnschmelzes um das Keramikinlay lag bei 68,15 µm (SD 58,21), die Abrasion der keramischen Einlagefüllung nur bei 16,18 µm (SD 26,22). Die Ergebnisse waren signifikant unterschiedlich p = 0,000 (Mann-Whitney-Test). Schlussfolgerung: Die Leuzit-verstärkte IPS-Empress Presskeramik scheint sich auch im klinischen Einsatz deutlich weniger zu abradieren als der umgebende Zahnschmelz

Ziel dieser In-vitro-Studie war es, die Bruchfestigkeit zweier Hochleistungs-Polymer Komposite (VITA CAD-Temp for inLab und KaVo Everest C-Temp), welche zur Herstellung von Langzeitprovisorien im Seitenzahnbereich mittels CAD/CAM-Technik Verwendung finden, miteinander zu vergleichen. Hierzu wurden von jeder Materialgruppe 16 dreigliedrige Seitenzahnbrücken hergestellt, von denen jeweils die Hälfte thermowechselbelastet und im Kausimulator mechanisch gealtert wurden. Anschließend erfolgte die Bruchbelastung mittels einer Universalprüfmaschine. Keine Brücke wurde durch die thermischen und mechanischen Belastungen dezementiert oder beschädigt. Die Bruchfestigkeiten waren am höchsten für die verblendeten KaVo Everest C-Temp Kompositbrücken.

Die Alzheimer-Krankheit (AD), die häufigste Form der Demenz, manifestiert sich klinisch meist ab dem 65. Lebensjahr mit langsam progredienten Gedächtnis-, Orientierungs- und Aufmerksamkeitsstörungen. Neuropathologische Korrelate sind die Amyloid-Plaques, die hauptsächlich aus extrazellulären Aggregaten des β-Amyloid-Proteins (Aβ) zusammengesetzt sind, und intrazelluläre neurofibrilläre Bündel, die aus Aggregaten des mikrotubulus-assoziierten Proteins Tau bestehen. Der „Auslöser“ der Alzheimer-Krankheit ist das β-Amyloid-Protein (Amyloid-Kaskaden-Hypothese), welches durch proteolytische Prozessierung von βAPP (β-Amyloid-Vorläufer-Protein) entsteht. Dies geschieht, indem zuerst BACE-1 (β-site APP cleaving enzyme 1) und anschließend der γ-Sekretase-Komplex βAPP schneiden. Menschen mit Down-Syndrom (DS), welches die häufigste autosomale Chromosomenaberration darstellt, entwickeln bereits ab einem Alter von 40 Jahren die typischen neuropathologischen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit und zeigen mit einem Durchschnittsalter von 56 Jahren die klinischen Symptome der Demenz. Die Gründe für das frühe Auftreten der Amyloid-Plaques sind noch nicht vollständig geklärt. Das Gen für βAPP befindet sich auf dem Chromosom 21, welches im DS dreifach vorhanden ist, und wird daher mit der frühen Plaque-Pathologie im Down-Syndrom in Zusammenhang gebracht. BACE-1 konnte durch Überexpressions- und Knock-out-Experimente eindeutig als alleinige β-Sekretase identifiziert werden. In Gehirnen von Alzheimer-Demenz-Patienten konnten im Vergleich zu Kontrollgehirnen erhöhte BACE-1-Proteinmengen und BACE-1-Aktivitäten nachgewiesen werden. Es war deshalb interessant zu untersuchen, ob auch im Gehirn von Down-Syndrom-Patienten die BACE-1-Proteinexpression erhöht ist. Durch eine Hochregulation von BACE-1 im Down-Syndrom könnte vermehrt βAPP prozessiert und somit Aβ gebildet werden. Daher war es das Ziel der vorliegenden Arbeit die Expression von BACE-1 in Gehirnen (Temporal- und Frontallappen) von DS-Patienten im Vergleich zu Kontrollgehirnen zu analysieren. In der Western-Blot-Analyse der Gewebeproben konnte gezeigt werden, dass die BACE-1-Proteinmengen im Down-Syndrom im Vergleich zu den Kontrollen (K) 1,4-fach erhöht waren. Die Proteinexpressionen von βAPP zeigten sich im DS im Vergleich zu den Kontrollen 1,4-fach erhöht. Diese Ergebnisse erzielten keine Signifikanz, zeigten aber deutliche Trends im Expressionsverhalten. Dies könnte auf die Anzahl der untersuchten Gehirne (Temporal- und Frontallappen je 3 DS, 4 AD und 5 K), Qualitätsmängel der Gehirnproben oder einer ungleichen Verteilung der Proteinexpression im Gewebe zurückzuführen sein. Es ist daher notwendig mehr Gehirne zu untersuchen. Zudem wäre es interessant in Gehirnschnitten das Verteilungsmuster der BACE-1-Expression im DS genauer zu studieren. Die Ergebnisse deuten jedoch auf eine Hochregulation von BACE-1 im DS-Gehirn und somit auf eine Beteiligung der Protease an der Plaquepathologie des Down-Syndroms hin. BACE-1 scheint also sowohl in der Pathogenese der Alzheimer-Demenz als auch in der des Down-Syndroms eine zentrale Rolle einzunehmen. Daher ist es sehr interessant die Regulation von BACE-1 weiter zu analysieren. Da in p25-überexprimierenden Mäusen erhöhte BACE-1-Proteinexpressionen gezeigt werden konnten, vermutete man eine Beteiligung von p25 an der Regulation der β-Sekretase. p25, das im Gehirn der AD-Patienten vermehrt gebildet wird und aus der Proteolyse von p35 entsteht, bindet und aktiviert die Kinase cdk5. cdk5 phosphoryliert unter anderem das Tau-Protein und wird daher mit der Bildung der neurofibrillären Bündel in Zusammenhang gebracht. Durch die Hochregulation von BACE-1 könnte p25 in der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung eine neue Bedeutung zugeschrieben werden. Zur Analyse der p25 induzierten Veränderungen in den Neuronen wurden humane Neuroblastomazellen mit einem induzierbaren p25-Expressionsvektor, Sp25-Zellen, verwendet. In diesen p25-überexprimierenden Zellen konnten sowohl in der Western-Blot-Analyse als auch in der BACE-1-Aktivitätsmessung erhöhte BACE-1-Proteinexpressionen bzw. BACE-1-Aktivitäten gezeigt werden. Die Northern-Blot-Analyse der Sp25-Zellen ergab erhöhte BACE-1-mRNA-Spiegel, die sich jedoch in einer für endogene BACE-1-mRNA untypische Größe detektieren ließen. p35, das membrangebundene Vorläufer-Protein von p25, war indes nicht in der Lage die BACE-1-Proteinexpression in humanen Neuroblastomazellen zu erhöhen. Die Ergebnisse der Sp25-Zellen konnten in p25-überexprimierenden murinen Neuroblastomazellen, Np25-Zellen, nicht reproduziert werden. Daher ist es notwendig, den p25-induzierten BACE-1-Regulationsmechanismus auf seine Reproduzierbarkeit, z.B. in weiteren In-vivo-Modellen, zu überprüfen.