Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 11/19 Archiv

Wir führten eine MRT-Studie mit Probanden durch. Wir wendeten dabei bei jedem Probanden eine Ganzkörper- Magnetresonanz (GK-MR)- Tomographie, eine GK-MR- Angiographie und eine Kardio-MRT zum Screening auf kardiovaskuläre und Tumorerkrankungen an. Neu an dieser Untersuchung ist die Kombination dieser bislang in Einzelprotokollen eingesetzten Untersuchungsschritte in ein integriertes GK-MR-Protokoll. Ziel dieser Studie war es die technische Machbarkeit dieses GK-MR-Protokolles zu zeigen und zum anderen die diagnostische Wertigkeit überprüfen. Wir schlossen 138 beschwerdefreie Angestellte zweier Unternehmen wurden eingeschlossen, nachdem es in einer ausführlichen Anamnese keine Hinweise auf kardiovaskuläre oder maligne Erkrankungen gab. Alle Teilnehmer komplettierten die gesamte Untersuchung. Die Untersuchungszeit lag in den allermeisten Fällen bei knapp 90 Minuten. Das ist eine gemeinhin als noch tolerabel eingeschätzte Untersuchungszeit für Routinemessungen. In allen Fällen wurde eine gute bis sehr gute diagnostische Bildqualität erzielt. Wir fanden bei ca. 84% der Patienten pathologische Befunde. Davon waren allerdings nur ca. 35% für eine weitere Abklärung, Kontrolle oder Therapieinitiierung relevant. Die Mehrzahl der pathologischen Befunde fanden wir im vaskulären System (32% aller pathologischen Befunde), am häufigsten im Bereich der Beinarterien (35% aller vaskulären Befunde oder absolut 9,3%). Keiner der Probanden musste einer Operation oder angiographischen Intervention zugeführt werden. Wir fanden lediglich gering- oder mittelgradige Stenosen, die im Verlauf kontrolliert werden sollten. In der Kardio-MRT fanden wir bei 6 Probanden eine Wandbewegungsstörungen, bei 2 Fällen eine verzögerte Kontrastmittelanreicherung, bei 12 einen Perfusionsdefekt. Diese Befunde sprechen für eine abgelaufene Myokardischämie. Klappenvitien fanden wir bei 9 Prob. Sowie eine Perikarditis und eine Perikardzyste, eine eingeschränkt myokardiale Globalfunktion, 4 Mal Hinweise für eine Myokardhypertrophie. In dem Tumorscreening fanden wir kein Malignom, aber ein Meningeom, welches sich auch in einer dezidierten MRT des Neurocraniums bestätigte, histologisch bislang jedoch nicht gesichert ist. Wir fanden außerdem eine asymptomatisch abgelaufene cerebrale Ischämie. Wir stellten Häufigkeiten für Pathologien in der GK-MRT und auch die in der MR-Angiographie in unserem Kollektiv fest, die denen vergleichbarer Kollektive in der Literatur weitestgehend entsprechen. Auch die Ergebnisse der Herz-MRT-Untersuchung korrelieren gut mit Kardio-MRT Studien an Probanden. Limitierend an unserer Studie ist der fehlende Vergleich zum jeweilig anerkannten Goldstandard. Diese wäre Ultraschall, CT, CT-Angiographie und konventionelle digitale Subtraktionsangiographie. Bei der Untersuchung von Probanden war es nicht zu rechtfertigen Strahlung zu applizieren. Auch wollten wir unsere Probanden unter keinen Umständen durch Anwendung jodhaltigen Kontrastmittels gefährden. Ultraschall könnte als Goldstandard für die MRA eine gute nicht invasive Alternative darstellen. Die Darstellung des gesamten arteriellen Gefäßsystems ist jedoch nur diskontinuierlich möglich, sehr aufwändig und zudem untersucherabhängig. Die Kardio-MRT hätte mit der Echokardiographie als Goldstandard vergleichen werden können. Diese führten wir in unserer Studie jedoch nur auf Einzelfallebene durch. Aufgrund der Rekrutierung des Kollektives ist darüber hinaus ein Selektions-Bias zu erwarten. Das vorliegende GK-MR-Protokoll zeigte eine gute klinische Anwendbarkeit und Akzeptanz. Die nicht geringe Anzahl detektiereter kontrollbedürftiger Befunde veranlasste uns diesen Studienteilnehmern zur Prophylaxe potentiell letaler kardiovaskulärer Ereignisse engermaschige Kontrollen anzubieten.

Pharmacokinetics of mycophenolate mofetil (MMF) show large interindividual variability. Concentration-controlled dosing of MMF based on routine therapeutic drug monitoring, which requires area under the concentration-time curve (mycophenolic acid [MPA]-AUC0-12h) determinations, is uncommon. Dose adjustments are based on predose concentrations (C0h) or side effects. The aim of this study was to compare C0h with postdose concentrations (C0.5h-C12h) and to develop practical methods for estimation of MPA-AUCs on the basis of a limited sampling strategy (LSS) in heart transplant recipients under MMF and tacrolimus maintenance immunosuppression. Full MPA-AUC0-12h profiles were generated by high-performance liquid chromatography in 28 patients. Statistical analysis for MPA-AUC0-12h was performed by a case resampling bootstrap method. Bland and Altmann analysis was performed to test agreement between "predicted AUC" and "measured AUC." C1h provided the highest coefficient of determination (r2 = 0.57) among the concentrations determined during the 12-hour interval, which were correlated with AUC. All other MPA levels were better surrogates of the MPA-AUC0-12h when compared with C0h (r2 = 0.14). The best estimation of MPA-AUC0-12h was achieved with four sampling points with the algorithm AUC = 1.25*C1h + 5.29*C4h + 2.90*C8h + 3.61*C10h (r2 = 0.95). Since LSS with four time points appeared unpractical, the authors prefer models with three or two points. To optimize practicability, LSS with sample points within the first 2 hours were evaluated resulting in the algorithms: AUC = 1.09*C0.5h + 1.19*C1h + 3.60*C2h (r2 = 0.84) and AUC = 1.65*C0.5h + 4.74*C2h (r2 = 0.75) for three and two sample points, respectively. The results provide strong evidence for the use of either LSS or the use of time points other than C0h for therapeutic drug monitoring of MMF. Using the algorithms for the estimation of MPA-AUC0-12h based on LSS within the first 2 hours after MMF dosing may help to optimize treatment with MMF by individualization of dosing.

Reaktogenität einer 6. azellulären Pertussis-Impfung in Folge bei Jugedlichen in einer randomisierten 2-armigen Studie.

Im Zeitraum vom 1.Januar 2000 bis zum 1.Mai 2006 wurden im Klinikum Großhadern der LMU München 31 periprothetische Frakturen bei 26 Patienten stationär behandelt. Von diesen 31 Frakturen ereigneten sich 19 am Hüftgelenk, acht am Kniegelenk und vier am Schultergelenk. Nach Auswertung der vorliegenden Röntgenbilder und Krankenakten erfolgte die klinische Nachuntersuchung an 15 Patienten. Die Nachuntersuchungen wurden anhand von international anerkannten klinischen Scores durchgeführt. Für die Hüftfrakturen wurde der Harris Hip Score ausgewählt. Die Knieuntersuchung erfolgte anhand des HSS-Score. Die Schulterfunktion wurde mit dem Constant Murley Shoulder Score dokumentiert.

Die Rekrutierung von Zellen ist ein komplexer, in mehreren Schritten ablaufender Mechanismus, der eine zentrale Bedeutung für zahlreiche biologische Prozesse, wie z.B. Entzündung, Transplantatabstoßung, Tumormetastasierung und Stammzell¬migration hat. Die Migration von Zellen aus dem Blutstrom oder einem Reservoir in ein Zielgewebe bzw. Zielorgan und umgekehrt wird durch zahlreiche spezifische und unspezifische Reize ausgelöst und orchestriert. Dies erfolgt zu einem großen Teil durch von Chemokinen regulierte Mechanismen. Chemokine sind chemotaktische Zytokine, welche an spezifische auf der Zelloberfläche exprimierte Chemokinrezeptoren (CCR) binden. Zellen mit entsprechenden Chemokinrezeptoren wandern entlang eines Chemokingradienten zum jeweiligen Ziel, z.B. einem Entzündungsherd oder einem Zielorgan. Erstes Ziel dieser Arbeit war die Analyse der Chemokinrezeptorexpression im kutanen T-Zell Lymphom (CTCL), einem Non-Hogkin-Lymphom mit primärer kutaner Manifestation. Der Nachweis von Chemokinrezeptoren erfolgte in vitro mit der Polymerasekettenreaktion (PCR), der Durchflusszytometrie und mit Migrations-versuchen. Der Chemokinrezeptornachweis auf Hautschnitten von CTCL-Patienten erfolgte mit der Immunhistochemie. Erstmals konnte der hautassoziierte Chemokinrezeptor CCR10 im Rahmen des CTCL nachgewiesen werden. Außerdem gelang der Nachweis der Chemokinrezeptoren CCR4, CCR7 und CXCR3 in Hautschnitten und Lymphknotenbiopsien. CXCR3 wurde erstmals im Sezary Syndrom, einer fortgeschrittenen und aggressiven CTCL-Unterform, beschrieben. In der Immunhistochemie wurde die stärkste CCR10-Expression in Sezary Syndrom-Hautschnitten festgestellt. In Biopsien von befallenen Lymphknoten zeigte sich ein auffälliges CCR10-Verteilungsmuster: CCR10-positive Zellen wurden im Lymphsinus nachgewiesen, drangen aber nur vereinzelt in den Lymphknoten ein. In peripheren, nicht-kutanen Lymphomen wurde CCR10 nicht nachgewiesen und ist somit vermutlich exklusiv auf dem primär kutanen CTCL exprimiert. Es ist davon auszugehen, dass CCR10 den Epidermotropismus vor allem in aggressiveren Stadien reguliert. Die Bedeutung von CCR10 für die lymphatische Metastasierung des CTCL ist noch nicht geklärt. CCR10 könnte in der Zukunft als Faktor für die klinische Einstufung des CTCL oder als Ziel für eine gezielte Tumortherapie dienen. Die gezielte Tumortherapie ist u.a. mit Chemokinantagonisten möglich. Sie erlauben die gezielte Beeinflussung der chemokingesteuerten Rekrutierung von Leukozyten, Stammzellen oder Tumorzellen. Deshalb wurde ein membranbindender Antagonist des Chemokins CCL5, als potentielles Agens für die lokale Therapie von Tumoren oder von Transplantatabstoßungen, generiert. Das Chemokin CCL5 und seine Rezeptoren spielen in der akuten Transplantatabstoßung und in der Tumorprogression, z.B. im Mammakarzinom, eine zentrale Rolle. Der CCL5-Antagonist Met-RANTES inhibiert in Transplantatabstoßungsmodellen die Rekrutierung von Leukozyten. Der akute Entzündungsprozess und der daraus resultierende chronische Gefäßschäden werden so vermindert. Auch in einem Tumormodell ist ein Effekt auf die lokale Tumorprogression wahrscheinlich. Der in dieser Arbeit hergestellte CCL5-Antagonist Met-RANTES(Dimer)-GPI soll eine lokale Therapie ohne systemische Nebenwirkungen ermöglichen. Durch die erstmals beschriebene Bindung eines Chemokins oder Chemokinderivats an einen Glykosylinositolphosphatidyl (GPI)-Anker soll der Antagonist effektiv in die Zellmembranen von Endothelzellen inkorporiert werden, länger auf dem Endothel verbleiben und die benötigte Proteinmenge vermindern. Zunächst wurde durch die Erweiterung des signalgebenden N-Terminus von CCL5 der CCL5-Antagonist Met-RANTES generiert. Ein Aminosäureaustausch erzeugte ein dimerisierendes Molekül, welches einfacher als die zur Polymerisierung neigende Wildform zu isolieren war. Das Protein wurde mit der PCR mit einem GPI-Anker fusioniert und in Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen subkloniert. Met-RANTES(Dimer)-GPI wurde erfolgreich aus den CHO-Zellen isoliert und mit der Säulenchromatographie gereinigt. In in vitro-Versuchen wurde Met-RANTES(Dimer)-GPI effektiv in die Oberfläche von humanen Endothelzellen reinkorporiert und hemmte die transendotheliale Migration von Monozyten, welche bei der Transplantat¬abstoßung und bei der Tumorprogression eine wichtige Rolle spielen. Mit Met-RANTES(Dimer)-GPI präperfundierte Transplantate zeigen möglicherweise einen geringeren vaskulären Schaden bei der akuten Transplantatabstoßungsreaktion. Im Tumormodell soll eine Hemmung der Tumorinfiltration durch Monozyten, welche eine beschleunigte Tumorprogression verursachen, erreicht werden. Im Vergleich zu nicht GPI-gebundenen CCL5-Antagonisten würde eine lokale fokussierte Therapie ermöglicht und eine eventuell geringere zu applizierende Proteinmenge bei längerer Verweildauer erzielt. Die Ergebnisse dieser Arbeit erlauben zunächst einen genaueren Einblick in die Pathogenese des CTCL. Der Chemokinrezeptor CCR7 wird vor allem von fortgeschrittenen Formen mit lymphatischer Infiltration exprimiert. CCR10 wird erstmals im Zusammenhang mit dem CTCL beschrieben und vor allem von fortgeschrittenen Unterformen exprimiert. Desweiteren wurde ein membranbindender Chemokinantagonist hergestellt. Erstmals wird die Kombination eines Chemokins oder Chemokinderivats mit einem GPI-Anker beschrieben. Der Antagonist erlaubt eine hohe lokale Applikation ohne systemische Zirkulation des Agens. Mögliche Einsatzgebiete sind die gezielte Tumortherapie oder die Behandlung der Transplantatabstoßung.