Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 10/19 Archiv

8. Zusammenfassung Hintergrund: Chronische Ischämieschmerzen stellen eine der häufigsten Schmerzarten der unteren Extremität dar. Dennoch sind Ischämieschmerzen bei peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAVK) bisher wenig untersucht worden. Mittels quantitativ sensorischer Testung (QST) konnte eine neuropathische Beteiligung bei ischämischen Schmerzen bei PAVK nachgewiesen werden. Dabei wurde sowohl eine Hypästhesie als auch Positivsymptome beobachtet, die auf eine zentrale Sensibilisierung hinweisen [66]. Die Schmerztherapie bei chronisch ischämischen Schmerzen ist uneinheitlich. Es existieren bisher keine evidenzbasierten Empfehlungen zur symptomatischen Schmerztherapie bei PAVK. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Charakter chronischer Ischämieschmerzen bei PAVK mittels verschiedener Befragungsinstrumente zu beschreiben. Dabei wurde insbesondere untersucht, ob sich bei PAVK Symptome neuropathischer Schmerzen auch mittels Fragebögen abbilden lassen. Weiter wurde herausgearbeitet, ab welchem Stadium der PAVK neuropathische Schmerzen auftreten. Fragebögen könnten die Diagnostik neuropathischer Schmerzen bei PAVK unterstützen. Mittels QST wurde außerdem untersucht, ob bei Patienten mit chronisch kritischer Extremitätenischämie (Stadium III und IV) ohne Diabetes mellitus Neuropathiefragebögen mit den Ergebnissen der QST korrelieren. In einer Befragung unter behandelnden Ärzten wurde ermittelt, welche Schmerztherapie derzeit bei chronisch ischämischen Schmerzen eingesetzt wird und welche Relevanz dem Schmerzproblem beigemessen wird. Methoden: 102 Patienten (Alter 68,1 ± 1,1 Jahre (MW ± SF); 63 m, 39 w) mit symptomatischer PAVK (Stadium II bis IV nach Fontaine) füllten einen standardisierten Fragebogen aus. Dieser bestand aus verschiedenen validierten Befragungsinstrumenten zu Schmerzstärke und -charakter, neuropathischem Schmerz und Schmerzbedingter Beeinträchtigung (VAS, NPSI, S-LANSS, PDI, SF – MPQ). Aufgrund der angiologischen Diagnostik wurden die Patienten zu einer der beiden Gruppen zugeordnet: a) Patienten mit symptomatischer PAVK und kompensierter Hämodynamik (Claudicatio intermittens, Fontaine Stadium II) und b) mit chronisch kritischer Extremitätenischämie (Fontaine Stadium III und IV). 10 Patienten mit chronisch kritischer Ischämie (Fontaine Stadium III und IV) ohne Diabetes mellitus wurden mittels QST nach dem Protokoll des Deutschen Forschungsverbunds für Neuropathischen Schmerz (DFNS) untersucht. 281 Ärzte verschiedener Fachrichtungen, die Patienten mit chronischen Ischämieschmerzen behandeln, nahmen an einer standardisierten Befragung teil. Die meisten der befragten Ärzte waren als Chirurgen, Internisten und Schmerztherapeuten tätig. Ergebnisse: Patienten mit chronisch kritischer Ischämie bewerteten ihre Schmerzen in Ruhe mit 5,4 ± 0,4 (MW ± SF) auf einer visuellen Analog-Skala (VAS) von 0 bis 10. Die Schmerzbedingte Beeinträchtigung (PDI) lag bei 32,5% (PDI global 22,7 ± 1,7) für Claudicatio und bei 48,5% (PDI global 34,0 ± 2,3) für chronisch kritische Ischämie. Die Fragebögen für neuropathischen Schmerz (S-LANSS und NPSI) zeigten – unabhängig von Diabetes mellitus – deutlich erhöhte Werte für chronisch kritische Ischämie. Der S – LANSS ergab bei chronisch kritischer Ischämie 17,2 ± 0,8 und bei Stadium II 6,7 ± 0,8 (p < 0,001). Der Summenscore des NPSI war 34,1 ± 3,1 für chronisch kritische Ischämie und 6,6 ± 1,1 für Claudicatio (p < 0,001). Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass Schmerzen bei chronisch kritischer Ischämie hauptsächlich neuropathischen Ursprungs sind (cutoff-Wert ≥ 12) [14]. Dagegen überwogen bei Claudicatio nicht-neuropathische Schmerzen. Die Neuropathiefragebögen S – LANSS und NPSI korrelierten gut miteinander (Spearman-Koeffizient 0,779; p = 0,000). Die Evaluation der Wörter im SF – MPQ ergab signifikant höhere Bewertungen für die Schmerzqualitäten stechend, heiss-brennend, empfindlich (sensorisch) und gemein-peinigend (affektiv) bei Patienten mit chronisch kritischer Ischämie im Vergleich zu Patienten mit Claudicatio. Die QST – Werte der 10 Patienten mit chronisch kritischer Ischämie ohne Diabetes mellitus waren deutlich pathologisch verändert. Es zeigte sich eine Hypästhesie und gleichzeitig eine gesteigerte Empfindlichkeit. So fanden sich erhöhte Schwellen für Temperaturempfindung, Vibration und für die Empfindung mechanischer Reize und gleichzeitig eine verstärkte Reaktion auf wiederholte Reize (Wind-up), verminderte Schwellen für Druckschmerz, Zeichen für Allodynie sowie paradoxe Hitzereaktionen. Es bestand keine signifikante Korrelation der Gesamtwerte der Fragebögen für neuropathischen Schmerz mit Parametern der QST. Der Subscore evozierter Schmerz des NPSI korrelierte jedoch mit dem QST Parameter Wind-up. Außerdem zeigten sich interessante Korrelationen von QST-Parametern mit einzelnen Wörtern des SF – MPQ, so zum Beispiel zwischen Allodynie und dem Wort empfindlich. Die Ärztebefragung ergab, dass für die Behandlung chronischer Ischämieschmerzen meist eine medikamentöse Schmerztherapie (Metamizol / Paracetamol, schwache und starke Opioide) verwendet wurde. Es zeigten sich Unterschiede zwischen den Fachgruppen, so wurden beispielsweise Antidepressiva und Antikonvulsiva von Schmerztherapeuten deutlich häufiger verwendet. Eine Bevorzugung der medikamentösen Schmerztherapie mit Metamizol / Paracetamol und schwachen Opioiden zeigte auch die Patientenbefragung. Schlussfolgerung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich der Charakter ischämischer Schmerzen mit der Schwere der Erkrankung ändert. Während bei Claudicatio ein nicht-neuropathischer Schmerztyp vorliegt, zeigte sich bei chronisch kritischer Ischämie ein überwiegend neuropathischer Schmerzcharakter. Eine neuropathische Beteiligung bei chronisch kritisch ischämischen Schmerzen konnte durch die QST bestätigt werden. Fragebögen stellen ein hilfreiches Instrument dar, um neuropathische Anteile bei Ischämieschmerzen zu untersuchen und zu diagnostizieren. Eine mögliche neuropathische Beteiligung sollte bei der Therapie chronischer Ischämieschmerzen bei PAVK weiter berücksichtigt werden. Die weitere Erforschung der Mechanismen, die zu den typischen Charakteristika ischämischer Schmerzen führen, erscheint notwendig. Patienten mit chronisch kritischer Ischämie sind durch die Schmerzen in ihrem Alltag stark eingeschränkt. Um die Schmerztherapie dieser Patienten zu verbessern erscheint es sinnvoll, ein breiteres Spektrum an Therapiemodalitäten zu nutzen und Empfehlungen für die Schmerztherapie zu entwickeln. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit scheint dabei unerlässlich.

Die präfrontale repetitive transkranielle Magnestimulation (rTMS) wird seit den 90er Jahren angewendet, um einerseits die Bedeutung des präfrontalen Kortex für verschiedene kognitive und affektive Prozesse zu erforschen und andererseits die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen zu untersuchen und therapeutisch zu modulieren. Von neuen Stimulationsprotokollen, wie der Theta Burst Stimulation (TBS), die analog zum Tiermodell zur Induktion von Langzeitpotenzierung beim Menschen entwickelt wurde, werden stärkere und länger anhaltende therapeutische Effekte erhofft. Im Gegensatz zur Stimulation des Motorkortex wurde die präfrontale rTMS bislang kaum neurophysiologisch untersucht. In dieser Arbeit werden daher zwei Experimente beschrieben, in denen eine niederfrequente 1 Hz-rTMS und TBS bezüglich ihrer Effekte auf ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) in GoNogo-Aufgaben charakterisiert wurden. Sie verfolgten die Fragestellungen, ob EKP analog zu motorisch evozierten Potenzialen (MEP) geeignet sind die Wirkungsweise einer präfrontalen rTMS einzuschätzen und ob sich die TBS qualitativ oder quantitativ von herkömmlichen rTMS-Protokollen unterscheidet (Experiment 1 und 3). In einem Vorexperiment zu Experiment 3 (Experiment 2) wurde erstmals die Sicherheit verschiedener präfrontaler TBS-Formen mittels EEG und kognitiver Tests untersucht. In Experiment 1 wurden 18 gesunde Probanden mit einer als inhibitorisch geltenden 1 Hz rTMS über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), dem medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und einer Kontrollregion stimuliert. Bei der nachfolgenden Bearbeitung einer GoNogo-Aufgabe, zeigte sich eine Vergrößerung der P3-Amplitude nach Stimulation des mPFC bei zeitgleich größerer parietaler Aktivität. Hypothesenkonform konnte eine Reduktion der N2-Amplitude bei Stimulation des linken DLPFC gefunden werden. Während der rTMS-Effekt auf die P3-Amplitude am besten durch die Initiierung von Aufmerksamkeitsprozessen erklärt werden kann, spricht der Einfluss der 1 Hz-rTMS über dem linken DLPFC für einen inhibitorischen Effekt auf kortikaler Ebene (Experiment 1). Im Hinblick auf die vorbeschriebenen nachhaltigeren Effekte von TBS-Protokollen am Motorkortex wurde in Experiment 2 die TBS am präfrontalen Kortex bei 24 gesunden Probanden plazebo-kontrolliert bezüglich ihrer Sicherheit untersucht, um diese als innovative Stimulationsform für weitere Experimente einsetzbar zu machen. Die Ergebnisse dieses Experimentes zeigten, dass eine präfrontale, als inhibitorisch geltende TBS (continuous TBS - cTBS) und eine als exzitatorisch geltende TBS (intermittent TBS - iTBS) keine epilepsietypischen Potenziale im EEG oder epileptische Anfälle triggerten. Es kamen jedoch bei drei von 25 Probanden vagale Reaktionen vor, deren Auftreten beachtet und deren Ursache in weiteren Studien erforscht werden sollte. In den neuropsychologischen Untersuchungen wurde eine verminderte Leistung im Arbeitsgedächtnis und in einer frontalen Testbatterie (Trend) nach iTBS des linken DLPFC und in der Anzahl der ‚false alarms’ einer GoNogo-Aufgabe nach cTBS des mPFC festgestellt. Diese Veränderungen spiegelten sich auch in neurophysiologischen Parametern wider. Eine Analyse der EEG-Daten mittels standardized low resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA) ergab eine Zunahme der Aktivität im Alpha 2-Band links präfrontal nach iTBS des linken DLPFC, die bis zu einer Stunde nachweisbar blieb und einen Zusammenhang mit den Leistungen im Arbeitsgedächtnis und der frontalen Testbatterie zeigte. In Experiment 3 wurden dann 1 Hz rTMS, cTBS und eine Plazebostimulation bei 9 gesunden Probanden miteinander verglichen. Alle Stimulationen erfolgten neuronavigiert bezogen auf eine Aktivierung im individuellen funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) Bild, die während der Entscheidungskomponente (Volition) einer modifizierten GoNogo-Aufgabe gefunden wurde. Hierbei konnte die in Experiment 1 beobachtete inhibitorische Wirkung der 1 Hz rTMS auf eine relevante EKP-Komponente (N2P2-peak-to-peak-Amplitude) analog repliziert werden (Trend). Bei einer zeitlichen Betrachtung der Stromdichten mittels sLORETA ließ sich deskriptiv eine Verminderung nach 1 Hz rTMS beobachten, während sich der Verlauf der Stromdichten in der cTBS-Bedingung abhängig vom Aktivierungszustand des Kortex zu ändern schien. In einer für ‚conflict monitoring’ relevanten region of interest (ROI) konnte in dem für die N2P2-Amplitude relevanten Zeitfenster eine Verminderung (Trend) der Stromdichte in der 1 Hz-Bedingung gefunden werden, die mit der N2P2-Amplitude korrelierte. Desweiteren waren in Experiment 1 und 3 keine Effekte auf Verhaltensdaten und EKP-Latenzen nachweisbar. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen dafür, dass die gemeinsame Betrachtung von Verhaltensdaten, EKP- und Stromdichteanalysen eine neurophysiologische Interpretation der rTMS erlaubt. Die alleinige Verwendung von EKP zur Beurteilung der Wirkungsweise einer präfrontalen rTMS hingegen ist methodisch und inhaltlich begrenzt. Am präfrontalen Kortex zeigten cTBS und iTBS andere Effekte als für den Motorkortex vorbeschrieben. Insgesamt betrachtet sprechen die Ergebnisse dafür, dass sich die TBS nicht nur quantitativ sondern auch qualitativ von einer 1 Hz rTMS unterscheidet. Nach diesen Pilotexperimenten stellt die Untersuchung rTMS-vermittelter Effekte auf präfrontal generierte EKP einen vielversprechenden Untersuchungsansatz dar, um die Bedeutung präfrontaler Regionen als Generatoren spezifischer EKP-Komponenten zu erforschen, die Wirkung verschiedener rTMS Protokolle neurophysiologisch zu untersuchen und diese Protokolle für experimentelle oder therapeutische Anwendungen weiter zu entwickeln. So könnte die Wirkung spezifischer TBS-Protokolle durch eine pathologisch veränderte Grundaktivität bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen im Gegensatz zu gesunden Probanden verändert sein. Dies könnte in einem nächsten Schritt mit dem oben beschriebenen Untersuchungsansatz näher erforscht werden.

Diese Langzeitstudie sollte die Wertigkeit des iPTH-Schnelltests und die „50 / 60 % - Regel“ in der Chirurgie des Hyperparathyreoidismus überprüfen. Bei der Bewertung der postoperativen Normokalzämie des pHPT im Mittel nach 2,1 Jahren, zeigte sich eine Erfolgsrate von 95,1 %, bei einer Persistenzen von 3,6 % und Rezidivrate von 1,2 %. Bei der Betrachtung jedoch sowohl des Kalziums als auch des Parathormons kristallisiert sich eine Gruppe heraus, die wir weder den Gesunden noch den eindeutig Kranken zuordnen wollten. Die postoperativ normokalzämischen hyperparathyreoten Patienten, mit einer Häufigkeit von 5,0 % (Gruppe 3). Intraoperativ fiel im Mittel bei dieser Gruppe das Parathormon um 82,74 % ab auf einen Endwert von 96,74 pg/ml. Wir konnten zeigen, dass sich die eindeutig Kranken von den Gesunden sowohl im prozentuellen Abfall (p 0,003) als auch im Absolutwert (p 0,009) signifikant unterschieden. Bezüglich des postoperativen normokalzämischen HPTs´ konnte gezeigt werden, dass diese Gruppe sich signifikant von den Gesunden im Absolutwert (p 0,01) und von den Kranken im prozentuellen Abfall (p 0,043) unterschied. Beim renalen HPT hatten wir eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 1,81 Jahren. Dabei waren 93,6 % postoperativ normokalzämisch und 1,6 % persistent. Es zeigte sich eine Rezidivrate von 4,8 %. Vergleicht man die postoperativ normokalzämischen Patienten mit den Kranken, so zeigt sich weder im Endwert (p 0,339) noch im prozentuellen Abfall (p 0,729) ein signifikanter Unterschied. Wir kamen zu dem Schluss, dass der iPTH-Schnelltest für die Chirurgie des pHPT ein probates Mittel darstellt intraoperativ dem Operateur in seiner Entscheidung zu helfen, weiter nach EK-Gewebe zu suchen oder es dabei belassen zu können. Wir gehen davon aus, dass es nicht ausreicht, wie bisher, sich nur den prozentuellen Parathormonabfall anzusehen, sondern es auch notwendig ist den Absolutwert, auf welchen Wert das Parathormon intraoperativ abfällt, im Auge zu behalten. Unsere Empfehlung dabei ist, dass das iPTH mindestens auf einen Endwert von 60 pg/ml (Norm 12-72) abfallen sollte, ist diese Bedingung nicht gegeben, so muss der prozentulle Abfall mindestens über 60 % sein, damit die Operation mit einer Vorhersagewahrscheinlichkeit von 94,67 % als erfolgreich abgeschlossen werden kann. Für die Operation des renalen Hyperparathyreoidismus konnten wir zeigen, dass der iPTH-Abfall keinen Hinweis auf den postoperativen Erfolg bringt.

The aim of this thesis was to compare the olfactory performance of anorectic patients and healthy controls with regard to the state of satiety. Using the Sniffin’ Sticks, sensitivity to a non-food odor (n-butanol) and to a food-related odor (isoamyl acetate) was assessed in 12 anorectic females and 24 healthy controls. Threshold tests were performed in a hungry as well as in a satiated state, odor discrimination and odor identification only when satiated. Pleasantness of the odors was recorded. In terms of the non-food odor n-butanol, the olfactory sensitivity of anorectic patients and controls did not differ. Patients with anorexia nervosa had a significantly lower detection threshold for the food-related odor, but only in the hungry condition. Anorectic patients showed significant deficits in odor discrimination and identification, and under-evaluated the pleasantness of isoamyl acetate. The results suggest an impaired projection from secondary to tertiary olfactory structures in anorexia nervosa, based upon the dichotomy of performance between detection threshold and odor discrimination/identification. The reduced pleasantness of isoamyl acetate indicates a decreased olfactory responsiveness to food stimuli in anorexia nervosa.

Bereits in vorausgegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass die Resektion von Lebermetastasen kolorektaler Primärtumoren das Überleben der Patienten in ausgesuchten Fällen signifikant verlängert, und ist somit in diesem Bereich seit Jahren etabliert. Aufgrund der Heterogenität der Primärtumoren gibt es bisher aber nur sehr wenige Studien, die auf das Überleben nach Resektion von Lebermetastasen nicht- kolorektalen Ursprungs eingehen. In einer retrospektiven Studie des Patientenkollektivs der chirurgischen Klinik Großhadern wurden die Kurz- und Langzeitergebnisse der Leberresektion nicht- kolorektaler Lebermetastasen an 85 Patienten im Zeitraum von 1990 bis 2002 untersucht. Patientendaten, Behandlungsmethoden und postoperative Ergebnisse im Bezug auf Komplikationen und Überleben wurden analysiert und prognoserelevante Faktoren untersucht. Es wurde eine Unterteilung in 2 Gruppen vorgenommen, zum einen das Gesamtkollektiv aller 85 Patienten und das Kollektiv der 57 R0- resezierten Patienten. Es wurde für das Gesamtkollektiv ein medianes Überleben von 21,9 Monaten nach Metastasenresektion mit einem 1 JÜ von 66 % und einem 5JÜ von 21,5% ermittelt. In den 57 Fällen, in denen eine R0- Resektion, also eine Entfernung im Gesunden erzielt werden konnte, wurde ein medianes Überleben von 24,8 Monaten, ein 1 JÜ von 72% und einer 5 JÜ von 19,3% festgestellt. Die perioperative Morbidität betrug 10,6%, die Mortalität 1,2%. Aufgrund der limitierten Fallzahlen konnten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Überlebenswahrscheinlichkeiten der einzelnen Primärtumorenentitäten festgelegt werden. Dennoch zeichnete sich ab, dass bestimmte Tumorarten, wie das Ovarial Carcinom ein beachtliches Überleben aufwiesen. Von den untersuchten Prognosefaktoren erwiesen sich neben der Radikalität des Eingriffs, auch ein tumorfreies Intervall von 12 bis 24 Monaten und die metachrone Metastasierung als günstige Prognosefaktoren für ein verlängertes Überleben. Die vorgelegte Studie zeigt, dass Patienten in ausgesuchten Fällen von einer Leberresektion aufgrund nicht- kolorektaler Metastasen durchaus profitieren können. Nach Ausschluss einer extrahepatischen Metastasierung und bei Ausblick auf Resektabilität der Lebermetastasen stellt daher die Metastasenresektion eine sinnvolle Therapieoption, insbesondere im Rahmen multimodaler Therapieregimes dar.