Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 04/19 Archiv

Die Dysferlinopathie ist eine Erkrankung aus dem Formenkreis der Gliedergürtel-Muskel-dystrophien. Sie wird verursacht durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen, die drei klinisch heterogene Phänotypen verursachen können: Die Gliedergürtel-Muskeldystrophie Typ 2B (LGMD2B), die Miyoshi Myopathie (MM) und die distale anteriotibiale Myopathie (DMAT). Betroffen sind initial dementsprechend unterschiedliche Muskelgruppen. Um ein zuverlässiges Diagnosesystem zu etablieren und einen Beitrag zur klinischen und therapeutischen Bedeutung der molekularen Diagnostik sowie zum Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung zu leisten, wurden 17 Patienten untersucht. Bei sechs Patienten wurden bei der molekulargenetischen Diagnostik Mutationen des Dysferlin-Gens gefunden. Diese Ergebnisse wurden mit den Befunden von klinischen und technischen Untersuchungen sowie der Proteindiagnostik von Dysferlin und den möglichen Interaktionspartnern Caveolin-3 und Calpain-3 korreliert. Bei fünf dieser sechs Patienten konnte die Diagnose einer Dysferlinopathie gestellt werden, bei zehn Patienten wurde die Erkrankung ausgeschlossen, in zwei Fällen gelang weder der sichere Ausschluss noch der Nachweis einer Dysferlinopathie. Hinsichtlich der Proteininteraktionen des Dysferlin konnte im Rahmen der durchgeführten Proteindiagnostik ein deutlicher Hinweis für eine Interaktion mit den Proteinen Caveolin-3 und Calpain-3 erbracht werden. Welchen genauen Charakter die Interaktion zwischen Dysferlin und Caveolin-3 und Calpain-3 hat, muss noch weiter erforscht werden, denn feste "regelhafte" Auswirkungen der hier gefundenen Dysferlin-Mutationen z.B. auf den Phänotyp der Erkrankung konnten in dieser Arbeit nicht festgestellt werden. In diesem Kontext muss auch die Rolle von Mutationen noch weiter aufgeklärt werden, die in den C2-Domänen zu liegen kommen. Diesbezüglich können die hier dargestellten Ergebnisse zusammen mit den Daten zukünftiger Studien zur pathogenetischen Klärung beitragen. Es konnte die diagnostische Eignung der hier beschriebenen molekulargenetischen Untersuchung bei dieser heterogenen Erkrankung gesichert und darüber hinaus ein Beitrag zum pathophysiologischen Verständnis der Erkrankung hinsichtlich der Bedeutung der C2-Domänen des Dysferlins und der Proteininteraktionen geleistet werden. Die Ergebnisse bieten, neben der Bedeutung für den einzelnen Patienten, eine Grundlage für die weitere Erforschung der Dysferlinopathie.

Die Lyme-Borreliose, ausgelöst durch den Erreger B. burgdorferi s.l., ist die häufigste von Zecken übertragene Infektionserkrankung der nördlichen Hemisphäre. Der B. burgdorferi s.l. Komplex besteht mittlerweile aus mindestens elf definierten Spezies. In Europa ist für die drei Spezies B. burgdorferi s.s., B. afzelii und B. garinii eine Humanpathogenität gesichert, für B. valaisiana wird sie zumindest vermutet. Anhand des Oberflächenproteins OspA wurden für Europa mindestens sieben verschiedene OspA-Typen definiert. Die Spezies B. burgdorferi s.s. und B. afzelii sind homogen in ihrem OspA-Typ und entsprechen Typ 1 und 2. Die Spezies B. garinii hingegen ist wesentlich heterogener und lässt sich in fünf OspA-Typen (3 bis 7) differenzieren. Die Heterogenität der Borrelien in Europa hat wichtige Implikationen für die Pathogenitätsforschung (u. a. Organotropsimus), da verschiedene Spezies bzw. OspA-Typen möglicherweise mit unterschiedlichen klinischen Manifestationsformen der Lyme-Borreliose assoziiert sind. Außerdem beeinflusst die Heterogenität maßgeblich die Entwicklung von einem europäischen Impfstoff und von diagnostischen und epidemiologischen Testsystemen. Valide Daten zur Verteilung der Spezies und OspA-Typen sind somit Vorraussetzung für derlei Entwicklungen. Jedoch ist das bisher vorhandene Datenmaterial, besonders in Bezug auf die Verteilung der OspA-Typen, sehr begrenzt, was möglicherweise auch an dem hohen Aufwand und den Kosten bisher beschriebener Differenzierungsmethoden liegt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden einfache und zuverlässige OspA-PCR basierende Methoden entwickelt die einen sensitiven Nachweis und eine Differenzierung aller in Europa relevanten B. burgdorferi s.l. Spezies erlauben. Im Gegensatz zu vielen bisher veröffentlichten PCR Protokollen wurde die Sensitivität der Methoden mit einem umfangreichen Panel von 9 B. burgdorferi s.l. Stämmen der verschiedenen Subtypen evaluiert und die Spezifität durch Testung von 18 verwandten Spirochäten abgesichert. Nur so kann bei der Heterogenität der Borrelien die Sensitivität und Spezifität einer PCR ausreichend evaluiert werden. Die hier entwickelte RFLP Analyse erlaubt eine Differenzierung aller in Europa relevanten Spezies und zusätzlich der fünf OspA-Typen von B. garinii. Sie stellt somit ein ideales Werkzeug für notwendige epidemiologische Untersuchungen zur Heterogenität von B. burgdorferi s.l. in Europa dar. Im Weiteren ist, im Gegensatz zu vielen etablierten Typsisierungsmethoden, eine zuverlässige Differenzierung von Doppelinfektionen möglich, wie sie in Zecken und klinischem Material schon mehrfach beschrieben sind. Die entwickelte Multiplex-PCR erlaubt eine schnelle und sehr einfache Differenzierung der klinisch relevanten Spezies B. burgdorferi s.s., B. afzelii, B. garinii und B. valaisiana in einem Reaktionsansatz. Sie stellt das erste beschriebene Multiplex-PCR-Protokoll zur Differenzierung von B. burgdorferi s.l dar. Der LightCycler ist eine schnelle, moderne real-time-PCR Methode. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals ein LightCycler-Protokoll entwickelt, das eine Differenzierung der in Europa relevanten Spezies und mit Einschränkungen auch der verschiedenen OspA-Typen von B. garinii erlaubt. In einer Pilotstudie wurde die Verteilung von Borrelia-Spezies und OspA-Typen in Zecken und in klinischem Material untersucht. Die Borrelienpopulationen aus den Zecken der verschiedenen Sammelgebiete zeigten eine ausgeprägte Mikro- und Makroheterongenität, wobei aufgrund der Inkonstanz der Verteilungsmuster über die Zeit keine lokalen Vorhersagen über das Vorkommen einzelner Subtypen gemacht werden konnten. Ein interessanter Befund war die hohe fokale Prävalenz von OspA-Typ 4 in einem Gebiet, da diesem OspA-Typ möglicherweise eine herausragende pathogenetische Bedeutung zukommt und er bisher nur selten in Zecken gefunden wurde. Die Differenzierung von Borrelien aus klinischem Material erlaubt Rückschlüsse auf wichtige pathogenetische Zusammenhänge und Assoziationen. Bei den durchgeführten Untersuchungen konnte eine Assoziation von B. afzelii mit kutanen Manifestationen der Lyme-Borreliose bestätigt werden. Bei der Differenzierung von Isolaten von Patienten mit Neuroborreliose zeigte sich wie schon in vorangegeangenen Studien eine Dominanz der Spezies B. garinii und auf der Ebene der OspA-Typen Verteilung interessante Unterschiede in der in Bezug auf das Alter der untersuchten Patienten. Insgesamt wurde in dem untersuchten Material neben B. burgdorferi s.s., B. afzelii, B. valaisiana und allen fünf OspA-Typen von B. garinii auch die Genospezies Borrelia A14S sowie B. bissettii detektiert. Borrelia A14S stellt eine erst kürzlich beschriebene neue Genospezies von B. burgdorferi s.l. dar, deren Verteilung in Europa noch weitgehend unbekannt ist. Der Nachweis von B. bissettii aus einer Liquorprobe ist die erste Beschreibung dieser Spezies in Deutschland und wirft Fragen über ihre - bisher vermutete - Apathogenität auf. Die erhaltenen Prävalenzdaten der verschiedenen Borrelien stellen einen Schritt zur Erarbeitung einer epidemiologischen Basis für die Entwicklung eines zuverlässigen Impfstoffs und diagnostischer und epidemiologischer Testsysteme in Europa dar. Aufgrund der Unterschiede der Borrelienpopulationen in verschiedenen geographischen Regionen sind hierfür aber weitere breitgefächerte Untersuchungen auf dem ganzen Kontinent nötig. Die in dieser Arbeit entwickelten, breit evaluierten und einfachen durchzuführenden Methoden stellen für derlei Untersuchungen eine praktikable methodische Basis dar.

Fragestellung: Der Nachweis von CK+-KMM ist ein unabhängiger Prognosefaktor, der das primär auf den LK_Status ausgerichtete, aktuelle Tumorstaging beeinflussen könnte. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob CK+-KMM und LKM parallel nachweisbar und jeweils prognostisch Relevant sind. Methode: 300 KM-Aspirate und 1590 axilläre Level I LK von 150 nodal-negativer Patientinnen wurden mit monoklonalen anti-CK Antikörpern (A45-B/B3 und NCL-5D3) prospektiv analysiert und mit etablierten Prognosefaktoren verglichen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 39 Monate Ergebnisse: CK+-KMM fanden sich bei 44/150 (29%)und CK+-LKM bei 13/150 (9%) Patientinnen. ein CK+-Befund korrelierte nicht mit den etablierten Prognosefaktoren. Der Nachweis von CK+-KMM war nicht mit locoregionären Rezidiven aber mit Fernmetastasierung und tumorabhängigen Tod assoziiert. Der immunzytochemische LKM-Nachweis hatte keine prognostische Bedeutung. In der multiarianten Analyse blieb die CK-Positivität des KM ein unabhängiger Prognosefaktor mit einer Hazard-Ratio von 6,1 für ein verkürztes Gesamtüberleben. Schlussfolgerung: Hämatogene, nicht jedoch lymphogene Mikrometastasierung scheint ein unabhängiger Prognosefaktor für nodal-negative Patientinnen zu sein. Dies könnte als Stratifizierungskriterium in adjuvanten Therapiestudien eingesetzt werden und zukünftige chirurgische Strategien beeinflussen.

Die vorliegende Studie prüfte an gesunden Probanden, ob die Reaktionen der Atmung und Standmotorik auf erwartete und unerwartete Störungen des Körpergleichgewichts im Sinne von plastischen Lernprozessen modifzierbar sind. Anhand von Patienten mit degenerativen Kleinhirnatrophien wurde untersucht, ob das Kleinhirn an der Entstehung, Adaptation und Integration derartiger Reaktionsmustern beteiligt ist. Zu Beginn der Versuche wurde die Atmung der Probanden bei ruhigem Stand aufgezeichnet. Gleichzeitig wurden die standmotorischen Reaktionen der Mm. gastocnemius und tibialis anterior, sowie die Körperschwerpunktskräfte registiert. In der ersten Versuchsanordnung wurden unerwartete,rampenförmige Plattformkippungen benützt, die innerhalb verschiedener Abschnitte des Atemzyklus appliziert wurden. Im zweiten Versuchsparadigma wurden dagegen erwartete,kontinuierlich-sinusförmige Plattformbewegungen unterschiedlicher Frequenz verwendet. Unerwartete Plattformkippungen führten bei den gesunden Probanden abhängig vom gestörten, respiratorischen Phasenabschnitt zu einer Verkürzung der Atemphasen, wobei die Exspirationsphase stärker als die Inspirationsphase betroffen war. An den Phasenübergängen war dieser modulatorische Effekt am ausgeprägtesten. Dagegen war die Variabilität der Atmung hier deutlich niedriger als bei Perturbationen innerhalb der frühen und mittleren exspiratorischen Phasenabschnitte. Im Gegensatz zur Atmung ließen sich in den Reaktionen der Muskeln und in dem aus den Kräften ermittelten Schwerpunktstrajektor keine atemphasenabhängigen Veränderungen feststellen. Erwartete Störungen des Körpergleichgewichts induzierten bei den gesunden Probanden eine individuell unterschiedlich starke Kopplung von Atem- und Plattformrhythmus. Diese Kopplung war bei Plattformfrequenzen im Bereich der Atemruhefrequenz am größten. In Richtung der unteren und oberen Grenze des untersuchten Frequenzbereichs, die beim Drittel und Dreifachen der Atemruhefrequenz lag, nahm diese Kopplung ab. Die Reaktionen des M. gastrocnemius waren v.a. bei höheren Frequenzen stärker als die des M. tibialis anterior an die Plattformbewegung gekoppelt. Wie bei der Atmung ließ sich bei den muskulären Reaktionen eine Abnahme der Kopplung in den oberen und unteren Frequenzbereichen feststellen. In allen Versuchsserien zeigten die Patienten eine im Vergleich zu den gesunden Probanden reduzierte respiratorische Anpassungsfähigkeit. Bereits in der Ruhemessung wies die Patientengruppe eine höhere Atemfrequenz bei geringeren respiratorischen Frequenzschwankungen auf. Die unerwarteten, plattforminduzierten Störungen des Körpergleichgewichts führten bei der Patientengruppe zu einer geringeren und kürzeren Modulation der Atmung. Bei den erwarteten Störungen unterschieden sich die Patienten durch eine schwächere Kopplung von Atmung und Plattformbewegung. Bei keiner der untersuchten Versuchsgruppen ließ sich eine Abhängigkeit der standmotorischen Reaktionen von den Bedingungen der Atemtätigkeit nachweisen. Die vorliegende Studie zeigte eine durch unerwartete wie erwartete motorische Störungen ausgelöste, funktionelle Hierarchisierung der atem- und standmotorischen Reaktionen, an der das Kleinhirn durch Adaptation und Integration der Atemmotorik beteiligt war.

Untersucht wurde die funktionelle und morphologische Situation der Augen von Frühgeborenen die mit Dioden-Laser-Koagulation behandelt wurden. Die Dioden-Laser-Koagulation erbrachte sehr gute Ergebnisse und zeigte sich der Kryo-Koagulation in vergleichbaren Studien überlegen.

Das carcinoembryonale Antigen (CEA) ist insbesondere als Tumormarker für das kolorektale Karzinom anerkannt. Auf die hereditäre Form "HNPCC" lässt sich seine Bedeutung jedoch nicht äquivalent übertragen.

Background and Aim: It has been recommended to monitor the success of H. pylori eradication therapy with the 13C-urea breath test (UBT). However, the UBT is expensive and requires the visit of the fasting patient. Stool tests for detection of H. pylori antigen overcome these problems, but the HpSA based on polyclonal antibodies has a lower accuracy due to lot-to-lot variability. We evaluated a novel monoclonal stool antigen test in adults referred for upper endoscopy to a private practice. Methods: Patients with a rapid urease test (RUT) were recruited if they denied acid suppressive drugs or antibiotics during the last 4 weeks. H. pylori infection was confirmed by either a positive culture and/or positive histology. Prior to and 4-6 weeks after triple therapy UBT and the monoclonal stool antigen test (RIDASCREEN FemtoLab H.pylori, R-Biopharm AG, Germany) were performed. Results: Of 51 H. pylori infected patients (23f, 28m, age 26-79 years) the UBT was positive in 49 and the stool antigen test in 48 (sensitivity: 96% and 94% respectively), while both tests revealed negative results in 3 patients with a positive RUT only. After eradication therapy, there was 100% concordance between UBT and stool test results (40 negative, 10 positive, 1 lost to follow up). Conclusions: In the setting of a private office this monoclonal stool antigen test is as reliable, but less costly (20 vs. 43 Euro) and more convenient than the UBT for detection of H. pylori infection prior to and 4-6 weeks after eradication therapy.

Zusammenfassend zeigt die kombinierte Untersuchung sowohl elementarer als funktionaler Aspekte der Griffkraftkontrolle differenzielle Störungen der Feinmotorik nach SHT, die oft beide Hände betreffen. Im Vergleich zu dem Untersuchungskollektiv der Schlaganfallpatienten zeigt sich bei der letzt genannten Gruppe eine deutlichere Asymmetrie der Leistung. Zur besseren Analyse und Beurteilung dieser Leistungen ist die Untersuchung einer größeren Patientengruppe notwendig, um gerade bei der Testung der Sensorik neue Untersuchungsmethoden zu erproben, da die hier verwendete Methode nicht eindeutig sensorische Defizite bei den SHT-Patienten nachweisen konnte und im Gegensatz zur klinischen Untersuchung stand.

Dendritische Zellen können in ihrer Eigenschaft als antigen-präsentierende Zellen adaptive Immunantworten induzieren. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass DC im Menschen eine durch zytotoxische T-Zellen getragene Anti-Tumor-Immunantwort induzieren können. Im Rahmen dieser klinischen Studien ist die Frage nach der wirksamsten Tumor-Antigen-Präparation noch unbeantwortet. In der vorliegenden Arbeit wurden DC mit unterschiedlichen Antigenpräparationen der HLA-A2+ Pankreaskarzinom-Zelllinie Panc-1 gepulst und hinsichtlich ihrer Kapazität verglichen, T-Zellen zu aktivieren. Unterschiedliche Antigenpräparationen aus apoptotischem Tumormaterial wurden mit nekrotischem Tumormaterial verglichen, da für phagozytiertes apoptotisches Zellmaterial eine Kreuzpräsentation auf MHC-I-Molekülen der DC beschrieben wird. Eine solche Kreuzpräsentation könnte, so war das Ziel, zu einer gesteigerten tumorspezifischen zellulären Immunantwort führen. Apoptotisches Tumormaterial wurde durch die Behandlung der Tumorzellen mit UV-B-Licht oder Hyperthermie gewonnen und entweder als Zellsuspension oder als zellfreier Überstand (apoptotische Körperchen) zur Pulsung der DC verwandt. Als Modell für nekrotisches Tumormaterial diente durch Frier-Tau-Zyklen gewonnenes Tumorzelllysat. Monozyten-abgeleitete DC von HLA-A2+ Spendern wurden mit Tumorantigen gepulst, danach ausgereift und mit autologen mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) kokultiviert. Nach drei Restimulationen im Abstand von jeweils einer Woche, wurde die T-Zell-Aktivierung mittels einer intrazellulären IFN-γ-Messung sowie Zytotoxizitätsassays bestimmt. Im Vergleich mit Lysat induzierte das Pulsen der DC mit apoptotischen Tumorzellen eine höhere Frequenz aktivierter zytotoxischer T-Zellen und T-Helferzellen sowie eine größere MHC-I-restringierte Tumorzelllyse. Es konnte dabei keine Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) oder γ/δ Zellen festgestellt werden. Wurden die DC mit ganzen apoptotischen Tumorzellen gepulst zeigte sich eine noch ausgeprägtere Tumorzelllyse. In diesem Fall jedoch konnte die lytische Aktivität nur zum Teil durch MHC-I-blockierende Antikörper unterbunden werden. Außerdem wurden die Kontrollzelllinien Kato-III und K562 ebenfalls lysiert. Beides sind Hinweise auf eine Beteiligung von NK-Zellen an der Tumorzelllyse. In der Tat konnten intrazelluläre IFN-γ-Färbungen neben einer Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen und T-Helferzellen auch eine Aktivierung von NK- und γ/δ T-Zellen zeigen. Transwell-Kultivierungs-Experimente erbrachten daraufhin den Nachweis, dass die festgestellte NK-Zell-Aktivierung abhängig war von direktem Zell-zu-Zell Kontakt mit Tumorzellen und gleichzeitiger Anwesenheit von DC-produziertem IL-12. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Wahl der Antigenpräparation eine entscheidende Determinante in der therapeutischen Initiation einer Anti-Tumor-Immunantwort ist. Anti-Tumor-Vakzine, die aus DC und apoptotischen Tumorzellen bestehen, könnten in vivo sowohl Effektorzellen des adaptiven als auch des angeborenen Immunsystems aktivieren.

In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die Zellen des Glomus caroticum der Ratte alle notwendigen Komponenten zur Biosynthese, Speicherung und Freisetzung von Dopamin und Histamin besitzen und diese Transmitter bei Hypoxie freisetzen können. Erstmals wurde hier Histamin als Transmitter im Glomus caroticum nachgewiesen: es wurde gezeigt, dass die Sensorzellen des Glomus caroticum das Histamin synthetisierende Enzym exprimieren. Die Speicherung von Histamin in Vesikeln erfolgt mit Hilfe eines vesikulären Monoamintransporters (VMAT2). Bisher bekannte immunhistochemische Ergebnisse über die Expression dieses Transportproteins in den Sensorzellen konnten bestätigt und mittels RT-PCR-Untersuchungen belegt werden. Ferner wurde nachgewiesen, dass die Sensorzellen auch über wichtige Komponenten des Exozytoseapparates verfügen. Darüber hinaus zeigten RT-PCR- Untersuchungen, dass im Glomus caroticum die mRNA der Histaminrezeptoren H1, H2 und H3 exprimiert wird. Die Menge an Histamin im Glomus caroticum wurde mittels Radioimmunoassay bestimmt. Im Glomus caroticum ist mehr Histamin enthalten als in anderen Geweben der Ratte, und die Menge an Histamin ist um ein Vielfaches größer als die Menge des im Glomus caroticum enthaltenen Dopamins. In vitro Experimente zeigten, dass die Freisetzung von Histamin aus dem Glomus caroticum durch Hypoxie verstärkt wird. Eine vermehrte Freisetzung bei Hypoxie konnte amperometrisch auch für Dopamin bestätigt werden. Es wurde hier zum ersten Mal beschrieben, dass ein Zelltyp zwei verschiedene Amine als Transmitter nutzt. Damit spielt sowohl Dopamin als auch Histamin eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle der Sauerstoffversorgung des Organismus und, aufgrund der Lage des Glomus caroticum, besonders des Gehirns. Mit dem Nachweis von Expression und Aktivität des limitierenden Enzyms für die Tetrahydrobiopterin-Synthese wurde gezeigt, dass das Glomus caroticum sämtliche für die Dopaminsynthese notwendigen Schritte selbst durchführen kann. Damit erfüllt das Glomus caroticum die notwendigen Eigenschaften für eine erfolgreiche Autotransplantation in das Striatum bei Morbus Parkinson.

Das hepatorenale Syndrom (HRS) ist ein akutes, funktionelles Nierenversagen und stellt eine häufige und schwerwiegende Komplikation der Leberzirrhose dar. Die Diagnose wird dabei meist recht spät gestellt, wobei die Prognose sehr schlecht ist. Wünschenswert wäre es, das Risiko für die Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms möglichst früh einschätzen zu können. Pathophysiologisch wurde bei Patienten mit HRS eine ausgeprägte Vasokonstriktion im Bereich der Nierenrinde nachgewiesen. Wegen der erst im späten Stadium einsetzenden Veränderung der Retentionsparameter und der Kreatinin Clearance bei Patienten mit Leberzirrhose stellte sich die Frage nach nichtinvasiven Techniken, um den Grad der renalen Vaso- konstriktion zu bestimmen. Die dopplersonographische Bestimmung des Resistance Index (RI) an arteriellen Gefäßen ist die gängige Methode zur indirekten Bestimmung des Gefäßwiderstandes. Der RI wird nach folgender Formel berechnet: RI = (vmax Systole – v max Diastole) / v max Systole Der klinische Nutzen und Stellenwert der renalen RI Messung bei Patienten mit Leber- zirrhose wurde bisher nicht klar definiert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erhebung von renalen RI Werten sowie von Begleitparametern bei Patienten mit Leberzirrhose. Dabei stellte sich die Frage, ob der renale RI Wert mit dem Schweregrad der Leberzirrhose korreliert und wie sich die RI Werte in Abhängigkeit zur Nierenfunktion verhalten. Als Nebenzielkriterien galten die Evaluierung von renalen RI Normwerten bei Patienten ohne Leber- und Nierenerkrankungen, die Prüfung auf Altersabhängigkeit und geschlechtsspezifische Unterschiede sowie der Vergleich der definierten Messstellen. Darüber hinaus wurde der renale RI bei Patienten mit einer Fettleber im Vergleich zur Kontrollgruppe gemessen. Die ermittelten Werte dienen weiterführend als Ausgangsbasis einer als Verlaufs- beobachtungsstudie angelegten Untersuchung. Von Januar bis Oktober 2003 wurden 224 Patienten untersucht. 159 Patienten wurden in die prospektiv-kontrollierte Studie eingeschlossen und in vier Gruppen eingeteilt: Gruppe 1: 21 Patienten mit Leberzirrhose und Aszites Gruppe 2: 25 Patienten mit Leberzirrhose ohne Aszites Gruppe 3: 35 Patienten mit einer Fettleber Gruppe 4: 78 Patienten mit unauffälligem Leber- und Nierenbefund (Kontrollgruppe). Klinische und laborchemische Parameter sowie die sonographische Untersuchung des Abdomens dienten der Diagnosesicherung und der Einteilung des Schweregrades der Leberzirrhose. Vervollständigt wurde die bildgebende Diagnostik durch Befunde aus der Ösophagogastroduodenoskopie sowie aus radiologischen Zusatzuntersuchungen wie CT oder MRT. In Einzelfällen wurde die Leberzirrhose durch eine Leberbiopsie histologisch gesichert. Der RI wurde bei allen Patienten an der rechten und linken Niere jeweils an zentralen (Arteriae segmentales bzw. Aa. interlobares) und peripheren (Arteriae arcuatae bzw. Aa. interlobulares) Nierengefäßen bestimmt. Die statistische Analyse der Messergebnisse erfolgte mittels H Test nach Kruskal und Wallis. Der Einfluss des Alters auf den RI Wert wurde mittels Varianz- und Regressionsanalyse statistisch erfasst. Innerhalb der jeweiligen Gruppen waren die RI Werte von rechter zu linker Niere sowie von zentralem zu peripherem Messort vergleichbar. Tendenziell ließen sich geringgradig niedrigere renale RI Werte bei peripherer gegenüber zentraler Messung feststellen. Geschlechtsspezifische Unterschiede waren erwartungsgemäß nicht nach- zuweisen. Im Vergleich zur Literatur konnte an einem relativ großen Patientenkollektiv der Kontrollgruppe eine Altersabhängigkeit des renalen RI bestätigt werden. Erwachsene mit unauffälligem Leber- und Nierenbefund zeigten eine positive Korrelation des renalen RI mit dem Alter. Mittels Regressionsanalyse konnten Richtwerte für verschiedene Altersgruppen des Kontrollkollektivs evaluiert werden. Der Vergleich der renalen RI Werte zwischen den Patienten mit einer Fettleber (Gruppe 3) und der Kontrollgruppe ergab keinen signifikanten Unterschied. Das Ergebnis ist schlüssig, da mit einer Vasokonstriktion der Nierengefäße bei Patienten mit einer Fettleber nicht zu rechnen war. Im Gegensatz dazu ließen sich bei den Patienten mit Leberzirrhose aus Gruppe 1 sowie Gruppe 2 an allen vier renalen Messorten (rechts zentral, rechts peripher, links zentral und links peripher) signifikant höhere RI Werte im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe (jeweils p < 0,01) feststellen. Darüber hinaus lagen die renalen RI Werte der Patienten mit Leberzirrhose und Aszites im Vergleich zu den Patienten mit Leberzirrhose ohne Aszites (Gruppe 1 vs. Gruppe 2) signifikant höher (p < 0,01). Bei diesen Berechnungen wurde das Patientenalter als Kovariate eingerechnet, um den Einfluss des Alters auf den renalen RI Wert zu egalisieren. Unter den 46 Patienten mit Leberzirrhose befanden sich 6 Patienten, die unter Beachtung der Ein- und Ausschlusskriterien mit erhöhten Serumkreatininwerten in die Auswertung aufgenommen wurden. Patienten mit HRS befanden sich nicht darunter. Patienten mit Leberzirrhose und erhöhtem Serumkreatinin wiesen höhere renale RI- Werte gegenüber Patienten mit Leberzirrhose und normalem Serumkreatinin auf. An drei Messstellen waren die Unterschiede signifikant, an einer Messstelle lag der p Wert am Rande der Signifikanz. Die Begründung für diese Ergebnisschwankung liegt vermutlich in der niedrigen Anzahl von Patienten mit Leberzirrhose und erhöhtem Serumkreatinin. Unter den Leberzirrhosepatienten mit normalem Serumkreatinin zeigten sowohl diejenigen mit Aszites als auch ohne Aszites im Mittel signifikant höhere RI Werte als die Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Leberzirrhose und normalem Serum- kreatinin zeigten 48 % renale RI Werte > 0,70. In der Literatur wird häufig ein RI > 0,70 mit einem erhöhten Risiko für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein HRS in Verbindung gebracht, Verlaufsuntersuchungen mit erneuter RI Messung fehlen jedoch bisher. Möglicherweise stellt die renale RI Messung einen sensibleren Parameter für eine beginnende Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit fortgeschrittener Leber- zirrhose dar. Um diese Frage zu klären und zu prüfen, welche Relevanz die renale RI- Messung bei der Früherkennung von Risikopatienten für ein HRS aufweist, ist eine Beobachtung der Patienten mit Leberzirrhose im Langzeitverlauf notwendig. Die in der vorliegenden Arbeit erzielten Ergebnisse dienen einer bereits begonnenen Verlaufsstudie als Ausgangsbasis. Nach mindestens 12 monatiger Nachbeobachtungs- zeit werden bei den Patienten mit Leberzirrhose erneute RI Messungen und weitere Verlaufsuntersuchungen durchgeführt. Patienten mit Leberzirrhose und erhöhten renalen RI Werten bei normalem Serumkreatinin sind dabei von besonderem Interesse.

Die vorliegende Arbeit vergleicht mit Hilfe des Bestrahlungsplansystems Helax die neuen Vielfeldertechniken bei der perkutanen Radiatio des Schilddrüsenkarzinoms mit der bis 1997 am Klinikum Großhadern üblichen Struma-T-Feldbestrahlung mit ventro- bzw. dorsolateraler Aufsättigung. Dazu wurden zunächst die Dosiskalkulationen des Planungssystem durch Vergleich mit Messungen am Alderson-Phantom mittels Thermolumineszenzdosimetrie evaluiert. Die Bestrahlung des Phantoms erfolgte mit ventralem Struma-T-Feld und dorsolateraler Aufsättigung. Dabei wurde Cobalt sowie ultraharte Röntgenstrahlung von 6 und 15 MV verwendet. Der Vergleich der 341 ausgewerteten Meßergebnisse mit den Dosisberechnungen des Helaxsystems zeigte eine sehr gute Übereinstimmung. Aufgrund der auch hier bestätigten Exaktheit der TL-Dosimetrie machte diese nur einen kleinen Teil des Gesamtfehlers aus. Die in unmittelbarer Nähe des Feldrandes sowie die im Bereich des Dosisaufbaus gelegenen Meßpunkte wurden nicht verwendet, da hier die steilen Dosisgradienten auch bei nur minimaler Fehlpositionierung des Phantoms im Strahlengang erhebliche Abweichungen verursachten. Außerdem war die Ungenauigkeit der Meßpunktübertragung ins Planungssystem eine Fehlerquelle. Schwerwiegender scheint jedoch die Kalkulationsschwierigkeit bei sehr unruhigem Körperrelief, insbesondere im Kinn und Halsbereich, mit der damit verbundenen ungenauen Tiefenangabe der Meßpunkte zu sein. Der Vergleich mit vorangehenden Untersuchungen bezüglich der Rechengenauigkeit im Bereich der Lungen wies eine deutliche Verbesserung beim Planungssystem HELAX im Vergleich zum alten Planungssystem SIDOS nach. Nach erfolgreicher Evaluation des Planungssystems Helax konnte die nun übliche Vielfeldertechnik bei der Bestrahlung des Schilddrüsenkarzinoms mit der bis 1997 gebräuchlichen Feldeinstellung im Helaxsystem verglichen werden, ohne erneute Dosismessungen am Phantom vornehmen zu müssen. Hierbei konnte durch die neue Bestrahlungstechnik eine deutliche Verbesserung der Schonung der Risikoorgane, insbesondere des Rückenmarks, bei gleichzeitiger Steigerung der Herddosis erreicht werden.

Das 1993 initiierte PROSIT-Projekt ist das erste Disease-Management-Programm für Diabetes in Deutschland. Es hat sich eine gute Versorgung der Patienten mit Diabetes mellitus und die Aufnahme des Screenings auf Mikroalbumin im Urin in die Regelversorgung von diabetischen Patienten zum Ziel gesetzt. Des weiteren setzt sich PROSIT für den Aufbau dauerhafter Behandlungsstrukturen für die Patientenversorgung ein, um so zur Verringerung diabetesbedingter Folgeerkrankungen beizutragen. Ziel der vorliegenden longitudinalen Analyse war, die Effekte des PROSIT-Projekts auf die Blutglukoseeinstellung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu untersuchen und die Effektivität eines solchen Disease-Management-Programms in der Diabetesversorgung zu belegen. Dazu wurden Daten aus der PROSIT-Datenbank des Zeitraums 01/1997 bis 09/2001 herangezogen und 2 Patientenkohorten gebildet, die sich durch Einschlusszeitpunkt (Kohorte 1: 01/97-12/98, Kohorte 2: 01/99-09/01) und Beobachtungsdauer unterscheiden. Im analysierten Beobachtungszeitraum ist ein hochsignifikanter Rückgang des HbA1c-Mittelwerts von 7,6 % bzw. 7,5 % auf 7,1 % in den beiden untersuchten Kohorten zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten im HbA1c-Zielbereich (≤ 65 Jahre: HbA1c ≤ 6%, > 65 Jahre: HbA1c ≤ 7%) steigt von 32,3 % bzw. 28,2 % auf 34,1 % bzw. 36,5 % und gleichzeitig sinkt der Anteil der Patienten im HbA1c-Risikobereich (HbA1c > 8,5%) von 28,1 % bzw. 17,7 % auf 12,9 % bzw. 8,8 %. Bei der Analyse der Diabetestherapie zeigt sich in beiden Kohorten eine kontinuierliche Zunahme der Insulintherapie mit ansteigender Häufigkeit der intensivierten Insulintherapie. Zur Therapie mit oralen Antidiabetika werden vermehrt neuere Substanzklassen wie Meglitinide und Insulinsensitizer eingesetzt, denen in neueren Studien gute Wirksamkeit bei niedriger Nebenwirkungsrate bescheinigt wird. Die Gesamtheit der in dieser Arbeit durchgeführten Analysen zeigt, dass durch strukturierte und evaluierte Intervention, wie sie im PROSIT-Projekt erfolgt, bei Patienten mit Diabetes eine deutliche Verbesserung der Blutglukoseeinstellung erreicht werden kann. Es ist jedoch anzumerken, dass in vielen Fällen noch unzureichend auf schlechte HbA1c-Werte reagiert wird und eine weitere Therapieintensivierung gemäß den ausgesprochenen Therapie-empfehlungen vorgenommen werden sollte. Daher sind in Zukunft weitere Anstrengungen nötig, um die Versorgung der Patienten mit Diabetes zu optimieren.

Data from 264 patients with surgically treated breast cancer were retrospectively analysed with regard to the treatment effect of extending the adjuvant radiotherapy to include the axillary, intrammamarian, or supraclavicular lymph nodes. The rate of nodal recurrence was 2,7% after extended therapy and 0,8% after local therapy alone. Relapse-free survival was significantly longer after local therapy alone that after extended therapy. The only significant factor in the Cox model was T-status, which dominated over the treatment effect.