Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 04/19 Archiv

Es wurde in dieser Studie gezeigt, dass, trotz eines hohen Magnetfeldes im Magnetresonaztomographen pathologische Hinrströme im EEG abgeleitet werden können und ein fokaler Epilepsieherd mittels Korrelation des EEGs und der funktionellen Magnetresonaztomographie (BOLD Effekt) signifikant dargestellt werden kann. Die genaue anatomische Idenifizierung des epileptogenen Herdes im fMRT bietet eine neue diagnostische Möglichkeit in der Epilepsiechirurgie.

Das Karzinoembryonale Antigen Zelladhäsionsmolekül CEACAM-1 ist an interzellulären Adhäsionen beteiligt und begünstigt die Tumorangiogenese. In dieser Studie wurde die Expression von CEACAM-1 bei operablen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen und ihr prognostischer Einfluss untersucht. Primärtumoren von 145 Patienten mit operablen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen wurden mittels eines monoklonalen anti-CEACAM-1 Antikörpers immunhistochemisch untersucht. Die CEACAM-1 Expression wurde in 3 Kategorien eingeteilt: niedrig: £33% gefärbte Tumorzellen, intermediär: >33% und

Diese Doktorarbeit entstand im Rahmen eines HIV-Projekt des Tropeninstitutes München in Tansania. Dabei wurden die serologischen Daten bei einer Infektion mit Syphilis innerhalb einer Gruppe von 600 Prostituierten ausgewertet. Das Problem des serologischen Nachweises von Syphilis ist, dass die verschiedenen Testverfahren nur jeweilig begrenzte Aussagekraft bezüglich Stadium und Aktivität der Krankheit haben. Das Ziel meiner Arbeit war daher, herauszufinden, ob mit den Informationen von IgM-AK-Testverfahren zusätzliche Rückschlüsse über die Aktivität und den Verlauf der Infektion mit Treponema pallidum gezogen werden können. Im Mittelpunkt standen dabei Fragestellungen wie Neuinfektion, fragliche Neuinfektion mit dem Verdacht auf biologisch falsch positive Reaktionen, Reinfektion, Heilung und Therapieversagen. Hierzu wurden aus 105 der mit Syphilis infizierten Frauen 56 ausgewählt. Zusätzlich zu den Standardtestverfahren RPR und TPPA – der Rapid Plasma Reagin Test ist ein unspezifischer Kardiolipintest, während der Treponema pallidum Agglutinationstest spezifische AK nachweist – wurden deren Blutproben mit zwei IgM-AK-Tests (dem Fluoreszenz Treponema Absorptionstest und einem neuen Banden-Immuno-Assay, das im Tropeninstitut Antwerpen evaluiert wird) untersucht. Dabei zeigte sich, dass die IgM-Tests die Neuinfektion nur in knapp der Hälfte der Fälle zeitlich früher nachweisen und nur in einem einzigen Fall eine Reinfektion diagnostizieren konnten. Ihre Stärke lag vor allem im Ausschluss von falsch positiven RPR-Ergebnissen bei fraglichen Neuinfektionen. Bei der Beurteilung ob und wann eine Heilung eintrat, konnten sie keinen Vorteil erlangen. Therapieversagen wurde durch die Tests als stabile seropositive Heilung (IgM negativ) gewertet. Insgesamt kann gesagt werden, dass die IgM-AK-Verfahren mit einer Sensitivität von 75% (FTA-ABS) respektive 85% (INNO-LIA) keinen entscheidenden Vorteil über die Standardtests erlangen konnten. Die Hoffnung mit Hilfe von neuen IgM-Tests einen Goldstandard in der Serodiagnostik der Syphilis zu etablieren, konnte anhand dieser Arbeit nicht erfüllt werden.

Durch die Kombination verschiedener experimenteller Methoden konnten in der vorliegenden Arbeit zahlreiche Elemente eines bislang unbekannten GABAergen Steuerungssystems in der Nebennierenrinde nachgewiesen werden. Neben Markern neuroendokriner Differenzierung wie Syntaxin und VAMP-2 konnten sowohl endogene GABA-Produktion als auch GABA-Rezeptoren in steroidproduzierenden Zellen der Nebenniere identifiziert werden. Die Schlüsselenzyme GAD und VIAAT, die für die Synthese und Speicherung von GABA verantwortlich sind, wurden mittels immunologischer und molekularbiologischer Verfahren in adrenokortikalen Zellen lokalisiert. Außerdem wurde die Aktivität von GAD in einem in vitro-Assay nachgewiesen. Daneben wurden GABAA-Rezeptor-Untereinheiten und GABAB-Rezeptoren, darunter die Spleissvariante GABAB(1e), in der Nebennierenrinde vorgefunden. Diese Befunde wurden durch Untersuchung menschlicher und tierischer Gewebe sowie einer menschlichen Nebennierenrinden-Tumorzelllinie (NCI-H295R) gewonnen. Die ausgeprägten Übereinstimmungen zwischen den verschiedenen Modellsystemen unterstreichen dabei die Relevanz der Ergebnisse. Weitergehende Untersuchungen haben zudem ergeben, dass den GABAB-Rezeptoren in der Nebennierenrinde funktionelle Signifikanz zukommt: durch die Modulation von T-Typ Calcium-Strömen interagieren sie mit einem wichtigen Signalweg, dessen Bedeutung für die Steuerung der Steroid-Biosynthese gut belegt ist. In diesem Zusammenhang wurden in der vorliegenden Arbeit auch bereits publizierte Erkenntnisse zur Expression von Calciumkanälen in der Zona glomerulosa bestätigt und durch die Untersuchung humanen Gewebes erweitert. Die in der Ratte festgestellte Lokalisation des GABAergen Systems in der Zona glomerulosa, in Kombination mit dem beobachteten Einfluss von GABAB-Rezeptoren auf Calciumkanäle, deckt sich unter funktionellen Gesichtspunkten gut mit der besonderen Bedeutung des Calcium-Signalwegs für die Regulation der Aldosteronproduktion. Hingegen konnte in der vorliegenden Arbeit weder ein deutlicher Einfluss von adrenokortikalen GABAB-Rezeptoren auf die cAMP-Signaltransduktionskaskade, noch eine Beeinflussung des Proliferationsverhaltens von NCI-H295R-Zellen durch GABAerge Stimulantien festgestellt werden. Die Klärung der physiologischen Rolle von GABA im Kortex der Nebennieren bedarf noch weiterer Forschungsanstrengungen. Insbesondere ist die Frage, ob eine GABAerge Modulation des Calciumeinstroms durch T-Typ-Kanäle tatsächlich die Produktion von Steroidhormonen beeinflusst, noch unbeantwortet. Zudem existieren auffällige Unterschiede in der Verteilung von GAD, VIAAT und GABAB(2) zwischen der Nebennierenrinde der Ratte, verglichen mit der des Menschen. Daher muss noch genauer untersucht werden, ob sich auch die funktionelle Bedeutung von GABA in diesen Spezies unterscheidet. In vivo-Experimente in Ratten, die akutem Stress ausgesetzt wurden, zeigten aber, dass die Verabreichung von Baclofen die Kortikosteron-Konzentration im Blut beeinflusst [95] und unterstreichen somit eine mögliche Rolle von GABA in der Kontrolle der Nebennieren-Funktion. Zusammengefasst zeigen die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse, dass in der Nebennierenrinde ein bislang unbekanntes, lokales GABAerges Signaltransduktionssystem existiert. Dieser Befund sollte zusammen mit ähnlichen, gut dokumentierten Befunden aus anderen endokrin aktiven Geweben wie der Adenohypophyse, dem endokrinen Pankreas und dem Hoden betrachtet werden. In diesen breiteren Kontext gestellt, unterstützt die vorliegende Arbeit das Konzept, dass GABA nicht nur ein wichtiger Neurotransmitter im ZNS ist, sondern auch ein weit verbreitetes Signalmolekül in peripheren Organen darstellt.

Der anteriore Gyrus cinguli (ACC) ist eine zentrale Struktur des rostralen limbischen Systems, die in den letzten Jahren zunehmend in das Interesse der psychiatrischen Forschung rückte. Bei schizophren Erkrankten treten häufig Störungen der Aufmerksamkeit, des Antriebs und der Affekte auf. Bei der Realisierung dieser Funktionen nimmt der ACC eine wichtige Rolle ein. Sowohl regionale in-vivo Aktivitätsmessungen als auch postmortale Untersuchungen weisen auf eine Alteration dieser Gehirnstruktur bei schizophrenen Störungen hin. Frühere morphometrische in-vivo Studien benutzten unterschiedliche Grenzdefinitionen und sind durch die Untersuchung verschiedener Teilbereiche des ACC schwer vergleichbar. Die vorliegende Studie untersuchte standardisiert mit der strukturellen Kernspintomographie, sowie unter Anwendung eines etablierten Datenverarbeitungsverfahrens (BRAINS) die Volumina der grauen Substanzklasse des rechts- und linkshemisphärischen ACC bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Personen. Es wurde auf die Auswahl einer genau definierten Gruppe männlicher Patienten hoher Fallzahl und eine nach Alter, Geschlecht, Händigkeit und Ausbildungsniveau entsprechenden Kontrollgruppe geachtet. Um selektive Veränderungen einzelner Bereiche des anterioren Gyrus cinguli aufzuzeigen, wurde die Gesamtstruktur in vier Subregionen eingeteilt. Es konnten unter Betrachtung des gesamten ACC und seiner vier Subregionen signifikante Gruppendifferenzen beobachtet werden. Die Volumenreduktionen stellten sich überwiegend rechtshemisphärisch und in den rostralen Anteilen dar. Ebenfalls ließ sich eine inverse Korrelation von Volumenreduktionen des ACC mit schizophrenen "Positivsymptomen" nachweisen. Die Zusammenhänge zwischen den klinischen Daten und verminderten Volumina zeigten sich ebenfalls überwiegend im vorderen Abschnitt des anterioren Gyrus cinguli. Positive Korrelationen zwischen produktiv-psychotischen Symptomen und einem reduzierten Ausmaß des ACC zeigten sich ausschließlich linkshemisphärisch. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass an einer großen Patientenstichprobe strukturelle Veränderungen des anterioren Gyrus cinguli bei schizophren Erkrankten aufgezeigt wurden. Die Rolle des ACC in der Pathophysiologie schizophrener Erkrankungen sollte in Zukunft beispielsweise durch die kombinierte Anwendung struktureller und funktioneller Bildgebungsverfahren, sowie durch Longitudinalstudien weiter abgeklärt werden.

Die vorliegende Studie hat die Untersuchung von Veränderungen des Geruchs- und Geschmackssinnes bei Menschen ab dem 60.Lebensjahr mit deren Auswirkungen auf die Lebensqualität zum Gegenstand. Die Ergebnisse wurden mit Hilfe eines Fragebogens ermittelt, der von insgesamt 1013 Probanden ausgefüllt wurde und Fragen zum Riechen, Schmecken und zur Lebensqualität enthält.

Eine Modulation von Ernährungsfaktoren wurde als möglicher Einflussfaktor auf das Risiko für Typ 1 Diabetes-assoziierte Autoimmunität vermutet. Ziel der Arbeit war es, festzustellen, ob die Stilldauer, die Einführung von industriell hergestellter Säuglingsmilchnahrung, das Zufüttern von Beikost oder der Zeitpunkt der erstmaligen Gabe glutenhaltiger Nahrungsmittel Einfluss auf die Entwicklung von Diabetes- oder Zöliakie-assoziierten Autoantikörper haben. Als Studienkollektiv dienten 1610 Kinder der deutschen BABYDIAB-Studie, der Eltern an Typ 1 Diabetes erkrankt sind. Die Stilldauer hatte keinen Einfluss auf die Diabtes-assoziierte Autoimmunität. Industrielle Säuglingsmilchnahrung reduzierte in einer HLA-Risikogruppe das Diabetes-Risiko, hatte aber in der gesamten Popultion keinen Einfluss. Eine frühe Einführung von glutenhaltigen Nahrungmitteln war - insbesondere in der HLA-Risikogruppe - ein potenter Risikofaktor für die Entwicklung von Diabetes-assoziierter Autoimmuniät. Glutenfreie Beikost veränderte das Risiko für Diabetes-Autoantikörper nicht. Keiner der untersuchten Ernährungsfaktoren wirkte sich auf die Entwicklung von Zöliakie-assoziierten Autoantikörpern aus.

Ziel der Arbeit war, die prädiktive Validität der Prognoseinstrumente ILRV, HCR-20 und PCL-R zu vergleichen und den VRAG erstmals an einer deutschen Stichprobe zu validieren. Hierzu wurde das englische Originalmanual des VRAG und des SORAG ins Deutsche übersetzt. Zu Beginn der Studie lagen die Ergebnisse von Voruntersuchungen vor, in denen unter anderem die prognostische Überlegenheit der modifizierten Basisrate für Rückfälligkeit, des PCL-R Gesamtwertes und der historischen Variablen festgestellt worden war. Diese Ergebnisse wurden an der vorliegenden Stichprobe getestet. Die Prognoseinstrumente wurden anhand von Gutachten für 136 Straftäter ausgefüllt, die 1994 und 1995 an der Universität München auf Schuldunfähigkeit hin begutachtet worden waren. Das Ergebniskriterium Rückfälligkeit wurde im März 2003 für die Probanden anhand der Einträge in das Bundeszentralregister seit ihrer Begutachtung ermittelt. Die durchschnittliche time-at-risk betrug 58.06 Monate. 43 von 113 Probanden (38.1%) wurden rückfällig, 21 Probanden mit einem gewalttätigen Rückfall, 22 Probanden mit einem nicht-gewalttätigen Rückfall. Die prädiktive Validität der Prognoseinstrumente wurde mittels der AUC in ROC- Analysen bestimmt. Die erstmalige Validierung des VRAG an einer deutschen Stichprobe wurde durch verschiedene Untersuchungen ergänzt: Korrelation mit der Rückfälligkeit für Probanden mit VRAG-Summenwerten unter oder über dem Mittelwert, ROC-Analysen für die gesamte Stichprobe, für Probanden mit gewalttätigen Indexdelikten und für das Ergebniskriterium Rückfälligkeit allgemein bzw. gewalttätige Rückfälligkeit, Korrelation der beobachteten Rückfallsrate mit der von den Autoren des VRAG vorhergesagten Rückfallswahrscheinlichkeit für die 9 Gruppen der VRAG Summenwerte und die Kaplan-Meier Überlebensanalyse für Probanden mit VRAG Summenwerten über und unter dem Mittelwert. Der VRAG Gesamtwert (AUC .703), die modifizierte Basisrate (AUC .661) und der PCL-R Gesamtwert (AUC .630) korrelierten am besten mit der Rückfälligkeit, sie sollten standardisiert in die klinische Beurteilung des Rückfallrisikos aufgenommen werden. Der VRAG weist auch für diese deutsche Stichprobe die höchste prädiktive Validität aller Prognoseinstrumente auf. Entwicklungsmethode und Bewertungssystem des VRAG stellen wichtige Grundlagen für die zukünftige Prognoseforschung dar. Die Validierung des im Aufbau dem VRAG ähnlichen SORAG für Sexualstraftäter steht in Deutschland noch aus.