Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 04/19 Archiv

Diese Arbeit konnte Oncostatin M als Modulator der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse näher charakterisieren. Es konnte gezeigt werden, dass Oncostatin M an hypophysärem Gewebe über den gp130/LIFR-Komplex zur Aktivierung der Jak-STAT-Kaskade mit folgender STAT-abhängiger POMC- und STAT3-Expression und schließlich zur ACTH-Ausschüttung führt. Da über den gp130/OSMR-Rezeptorkomplex keine Jak-STAT-Aktivierung mit konsekutiver POMC- und STAT3-Expression und ACTH-Sekretion nachgewiesen werden konnte, wird postuliert, dass Oncostatin M an der Modulation der corticotrophen Funktion über den gp130/LIFR-Komplex, nicht jedoch über den gp130/OSMR-Komplex beteiligt ist. Auf adrenocorticaler Zellebene konnte erstmals ein direkter stimulierender Effekt von Oncostatin M auf die Steroidsekretion gezeigt werden. Murines OSM führt über den gp130/OSMR-Rezeptor-Komplex, humanes OSM und murines LIF zur Aktivierung der Jak-STAT-Kaskade und zur Steroidausschüttung durch murine Y-1 Zellen. Damit konnte Onostatin M als potenter Modulator der adrenocorticalen Zellfunktion charakterisiert werden. Erstmals wurde hier die Induktion von Apoptose durch OSM an adrenocorticalen Tumorzellen beschrieben. Es bleibt zu zeigen, dass der an der murinen Zelllinie Y-1 nachgewiesen Effekt auch auf humane Tumorzellen übertragbar ist. Ein zellspezifischer apoptotischer Effekt von OSM auf adrenocorticale Tumorzellen könnte ein potentieller wertvoller Mechanismus zur Entwicklung einer spezifischen Therapie des hochmalignen Nebennierenrindencarcinoms darstellen.

Die Immuntherapie stellt eine mögliche Therapiealternative bei malignen Erkrankungen dar. In dieser Arbeit wurden im murinen Modell dendritische Zellen in vitro generiert, mit bestrahlten Tumorzellen koinkubiert und mit CpG-Oligonukleotiden aktiviert. Diese Tumorvakzine wurde subkutan gegen subkutan induzierte Tumoren eingesetzt. Sowohl prophylaktisch wie auch therapeutisch konnte eine potente antitumorale Immunantwort induziert werden, die systemisch wirksam, lang anhaltend und tumorspezifisch war. Durch einen Vergleich zwischen zwei Mausstämmen konnten Faktoren, die möglicherweise die antitumorale Immunantwort beeinflussen, identifiziert werden.

In der vorliegenden in-vitro Studie wurden die physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften eines experimentellen Calciumperoxidhaltigen Sealermaterials und die von drei verschiedenen konventionellen Sealermaterialien (Apexit, Ivoclar Vivadent; AH Plus, Dentsply DeTrey; Sealapex, Kerr Sealapex) untersucht. Die statistische Auswertung der physikalischen und biologischen Eigenschaften ergab: 1. Abbindezeit. Der experimentelle calciumperoxidhaltige Sealer besitzt eine ausreichende Abbindezeit von 137,5 Minuten unter standardisierten Testbedingungen (ISO 6876). 2. Fließverhalten. Die Ergebnisse nach der ISO Methode (ISO 6876) zeigen, dass der experimentelle calciumperoxidhaltige Sealer (53,09 mm) und AH Plus (49,39 mm) eine höheres Fließverhalten haben als Sealapex (38,89 mm) und Apexit (45,45 mm). 3. Löslichkeit. Der empfohlene Löslichkeitswert für Sealer beträgt 3% (Britisches Standart BS 6934 1988). Der Löslichkeitswert des experimentellen calciumperoxidhaltigen Sealers (2,75%) entsprach dieser Vorgabe. 4. Wasseraufnahme. Zur Vermeidung einer Reinfektion des Wurzelkanals sollten Wurzelkanalsealer formstabil und porenfrei sein. Die Wasseraufnahme während eines 4 wöchigen Zeitraumes nahm in folgender Reihenfolge zu: AH Plus 0,37% (Gruppe B) < experimenteller (CaO2)-haltigen Sealer 2,13% (Gruppe D) < Sealapex 2,46% (Gruppe A) < Apexit 9,47% (Gruppe C). 5. pH-Wert. Ziel dieser Studie war es, pH-Werte des experimentellen calciumperoxidhaltigen Sealers mit denen der drei anderen konventionellen Sealer (Sealapex, Apexit und AH Plus) über einen Zeitraum von 6 Monaten zu vergleichen. Der pH-Wert des experimentellen calciumperoxidhaltigen Sealers war im Gegensatz zu den calciumhaltigen Sealer in allen Testgruppen niedriger und blieb konstant. Dies könnte einen positiven Effekt auf den biologischen Knochenanbau am Foramen apicale haben. 6. Dimensionsstabilität. Eine erfolgreiche endodontische Therapie sollte eine komplette Obturation des Wurzelkanalsystems voraussetzen. Aus diesem Grund sollten Sealer eine volumetrische Stabilität oder nur eine geringe Volumenzunahme zeigen. Der experimentelle calciumperoxidhaltige Sealer zeigte eine Expansion von 3,9% und blieb nach 2 Wochen konstant. 7. Farbstoffpenetrationstest. Die Dichte des experimentellen calciumperoxidhaltigen Sealers (1,1 mm) war mit der von AH Plus (0,97 mm) nahezu identisch. Beide Sealer zeigten erheblich bessere Ergebnisse als Sealapex (1,3 mm) und Apexit (2,35 mm). 8. Die antimikrobielle Wirkung der 7 untersuchten Sealers und temporalen Einlagen zeigte sowohl im Agardiffusionstest als auch im Keimträgerversuch an humanen Zahnpräparaten deutliche Unterschiede. 9. Agardiffusionstest. Calciumhydroxid- und calciumoxideinlagen waren gegen alle Mikroorganismen wirkungsvoll. Calciumperoxidhaltige Einlagen und calciumperoxidhaltige Sealer zeigten einen geringfügig kleineren antimikrobiellen Effekt. Der Hemmhof bei Enterococcus faecalis war am größten. Sealapex hatte ebenfalls gute antimikrobielle Wirkungen. AH Plus zeigte wenig antibiotische Effekte und war gegen Enterococcus faecalis wirkungslos. Apexit hatte auf Escherichia coli und Candida albicans keine antimikrobielle Wirkung. 10. Keimträgerversuch an humanen Zahnpräparaten. An humanen Zahnpräparaten applizierte calciumperoxidhaltige Sealer und calciumperoxidhaltige Einlagen waren gegen alle verwendete Mikroorganismen wirkungsvoll. Calciumoxid- und calciumhydroxidhaltige Einlagen und Sealapex führten zu einer Beseitigung von Escherichia coli, hatten aber auf Candida albicans, Enterococcus faecalis, Streptococcus sanguinis und Staphylococcus lentus keinen Effekt. AH Plus zeigte bei Escherichia coli und Streptococcus sanguinis antimikrobielle Eigenschaften. Apexit hatte keinen antibakteriellen Effekt. 11. Zusammenfassend waren calciumperoxidhaltige Sealer und Einlagen gegen alle geprüften Mikroorganismen wirkungsvoll. Die Materialien führten zu einer Eliminierung aller Mikroorganismen in den Dentintubuli und zeigten eine effiziente Wachstumshemmung im Agardiffusionstest. 12. Die antibakteriellen Experimente zeigen, dass der calciumperoxidhaltige Sealer und Einlage für eine Behandlung von infizierten Wurzelkanälen geeignet ist. 13. Die Verwendung von Calciumperoxid als Wurzelkanalfüllung, verglichen mit Calciumoxid und Calciumhydroxid, hatte auf die untersuchten Mikroorganismen ein größeres Wirkungsspektrum. Dabei konnten vor allem antibiotische Effekte gegen Enterococcus faecalis und Candida albicans nachgewiesen werden. 14. Vor einem möglichen klinischen Einsatz von Calciumperoxid als neue Wurzelkanalsealer und temporale Einlage müssen die toxikologischen Eigenschaften und die Bioverfügbarkeit untersucht werden. 15. Diese Studie stützt sich allein auf in-vitro-Untersuchungen. Für die Anwendung von Calciumperoxid in vivo sollten klinische Studien folgen.

Die endoskopische Fluoreszenzdiagnostik (FD) hat sich in den letzten Jahren zu einer vielversprechenden Alternative und Ergänzung bei der Erkennung und Behandlungunterstützung neoplastischer Veränderungen entwickelt. Die derzeit auf dem Markt verfügbaren Systeme zur endoskopischen FD besitzen jedoch noch Optimierungspotentiale, welche die klinische Durchführung der Methode weiter verbessern könnten. Ausgehend von einer Fluoreszenzanregungslichtquelle für den sichtbaren Bereich (D-light-System) ist daher ein System zur Ultraviolett (UV)-Anregung konzipiert und entwickelt worden, mit dem entscheidende Verbesserungen erzielt werden konnten. Dieses inkohärente UV-Lichtsystem beinhaltet ein optimiertes Kondensorsystems, das aus einem speziellen Filtersatz sowie einer neuen leistungsstarken UV-A emittierenden Lampe besteht. Die hohe Ausgangsleistung des UV-Lichtsystems resultiert in einer effizienten Anregung des Photosensibilisa-tors (PS) und führt somit zu einer optimalen Fluoreszenzdarstellung des Tumorgewebes. Komplettiert wird das UV-Lichtsystem durch ein spezielles Endoskop mit einem UV-transmittierenden Lichtzuführungssystem. Eine Risikobetrachtung ergab, dass unter der Berücksichtigung der geltenden Grenzwerte keine schädigende Wirkung für den Patienten durch die mit dem UV-Lichtsystem erzeugte Strahlung, bei einer Systemkonfiguration mit maximaler Lichttransmission, auftritt. Die klinisch relevanten Untersuchungsergebnisse wurden an einem Gewebephantom, in vitro an Glioblastomgewebeproben und in vivo am Tier sowie in vivo in der menschlichen Mundhöhle und Harnblase erzielt. Für eine quantitative Beurteilung des UV-Lichtsystems erfolgte der Vergleich mit dem etablierten D-light-System. Das sichtbare blaue Anregungslicht des D-light-Systems induziert auf feuchten Gewebeoberflächen störende Reflexionen, die eine Beurteilung des zu betrachtenden Areals maßgeblich erschweren können. Besonders gravierend wirkt sich dieser Nachteil bei der Visualisierung von Hirntumoren wie dem Glioblastom aus. Unter Verwendung des UV-Lichtsystems konnte erstmalig die reflexfreie Darstellung der 5-Aminolävulinsäure (5-ALS)-induzierten Protoporphyrin IX (PPIX)-Fluoreszenz in Glioblastomgewebe und der Hypericin (HYP)-induzierten Fluoreszenz in der Mundhöhle erfolgen. Eine weitere Besonderheit des UV-Lichtsystems liegt in der speziellen Art der Farbkontrastbildgebung der Fluoreszenz. Das UV-Lichtsystem erzeugt die gewebeeigene Fluoreszenz (Autofluoreszenz) im blauen und grünen Wellenlängenbereich mit deutlich höherer Effizienz als das D-Light-System. Im Gegensatz zum D-light-System, das eine vom rückgestreuten blauen Anregungslicht (Remission) dominierte Darstellung aufweist, tritt bei der Anregung durch UV-Licht keine Remission im sichtbaren Bereich auf. Daher basiert die Bilddarstellung bei der UV-Anregung auf der Erzeugung der Fluoreszenz im blauen, grünen und roten Wellenlängenbereich. Somit wird durch das UV-Anregungslicht eine Gewebedarstellung erreicht, die in der Farbgebung an ein Weißlichtbild erinnert und auch eine vergleichbare strukturelle Detailinformation liefert. Beide in dieser Arbeit untersuchten PS sind durch UV-Licht anregbar und führen zu einer kontrastreichen RotfluoreszenzDarstellung von Arealen, die diese PS selektiv eingelagert haben. Erstmalig wurde durch das UV-Lichtsystem im Tierversuch die spezifische Anreicherung von HYP im Glioblastomgewebe visualisiert bzw. bildgebend nachgewiesen. Die Verwendung des neuartigen UV-Lichtsystems in der Neurochirurgie hat signifikante Verbesserungen im Vergleich zu den derzeit auf dem Markt verfügbaren Systemen aufgezeigt und lässt somit auf einen zukünftigen klinischen Einsatz erwarten. Die klinische Praxis hat gezeigt, dass eine erfolgreiche Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms eine integrale Therapie der gesamten Harnblasenschleimhaut erfordert. Bei Patienten, bei denen alle konventionellen Verfahren einschließlich intravesikaler Chemotherapie und Immuntherapie mittels Bacillus Calmette-Guérin versagt haben, besteht in der Regel die Indikation zur radikalen, operativen Entfernung der Harnblase. Wird jedoch dieser Eingriff vom Patienten verweigert oder kann wegen schwerer internistische Begleiterkran-kungen keine offene Operation durchgeführt werden, so bietet derzeit die integrale Photodynamische Therapie (PDT) des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms mittels der 5-ALS eine vielversprechende Alternative. Für dieses Verfahren wurde eine inkohärente Lichtquelle (T-light) auf der Basis einer Hochleistungs-Xenon-Kurzbogenlampe entwickelt und aufgebaut. Das Licht dieser Lampe wird über einen speziellen Einkoppelmechanismus auf die Eingangsfläche eines Quarzglaslichtleiters fokussiert und durch diesen übertragen. Am distalen Ende des Lichtleiters befindet sich ein zylinderförmiger Lichtapplikator aus Silikon, der mit Streupartikeln durchsetzt ist und so eine homogene Ausleuchtung der Harnblase gewährleistet. Lichtleiter und Lichtapplikator sind integrale Bestandteile eines eigens angepassten, flexiblen PDT-Applikationskatheters. Eine Kernkomponente der Entwicklung stellt der spezielle Einkoppelmechanismus dar, der die folgenden Funktionen aufweist. Eine manuelle Justage mit einer hohen Genauigkeit (1/100 mm) in allen drei Raumachsen gewährleistet eine effiziente Einkopplung des von der Xenon-Kurzbogenlampe erzeugten Lichts in die Quarzglasfaser. Licht, welches nicht in den Lichtleiter eingekoppelt werden kann, wird über spezielle Keramikelemente absorbiert. Die Wärmeabfuhr erfolgt über ein angepasstes Kühlsystem. Der Einsatz des inkohärenten PDT-Systems ermöglicht im Gegensatz zu kohärenten Lasersystemen die gleichzeitige Anregung aller Absorptionsbanden des PS PPIX. Die breitbandige Anregung bei der 5-ALS-PDT kann außerdem zu einem verstärkten Therapieeffekt bedingt durch zusätzlich entstehende Photoprodukte führen. Einige dieser Photoprodukte stellen selbst sehr effektive PS mit unterschiedlichen Absorptionsbanden dar. Im Rahmen einer klinischen Pilotstudie mit 12 Patienten bewies das T-light-System, dokumentiert durch histomorphologische und elektronenmikroskopische Untersuchungen sowie klinische Kurzzeitbeobachtungen, seine Effektivität in erster Linie bei der selektiven Zerstörung hochmaligner, flacher urothelialer Neoplasien, wie dem CIS ohne Schädigung des Normalurothels, der stromalen oder muskulären Schichten der Harnblase. Im Frühjahr 2005 soll mit dem T-light-System eine Studie starten, die in Verbindung mit der Substanz Hexvix die Sicherheit und Effektivität dieses neuen Verfahrens bei der Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms bestätigen soll. Nach positivem Verlauf der Studie soll das T-light-System produziert und auf breiter Basis klinisch eingesetzt werden.

Die Vorlesung ist ein Mittel, großen Gruppen Wissen nahe zu bringen. Doch oft funktioniert der Wissenstransfer nicht effektiv. Um nachzuweisen, welchen Einfluss unterschiedliche Vorlesungsformen auf die Studierenden haben, wurden im Rahmen der Veranstaltung „Allgemeine und spezielle Chirurgie für Studenten der Zahnmedizin“ Fragebögen zur Evaluation der unterschiedlichen Vorlesungsformen verteilt. Dabei wurden grob drei Konzepte verfolgt: Einerseits lag der Schwerpunkt der Aktionen beim Dozenten (traditionelle Frontalvorlesung mit geringer Interaktivität), andererseits bei den Studierenden (hoch interaktive Quizvorlesung bzw. Diskussion mit induzierter Mitarbeit). Ein drittes Vorlesungskonzept (Fallbesprechungen, aber auch konventionelle Instruktion) verfolgte einen Mittelweg, wobei Student und Dozent gleichermaßen ins Geschehen eingebunden waren. Durch eine validierende Faktorenanalyse des Fragebogens wurden fünf Zielgrößen herausgearbeitet: Kompetenzgefühl der Studierenden, Instruktionsqualität entsprechend medizindidaktischer Variablen, soziale Einbindung der Studierenden, Feedback des Dozenten für die Studierenden und Authentizität des Dozenten. Basierend auf diesen Zielgrößen erwiesen sich die hochgradig interaktiven Vorlesungen stets besser (niedrige Werte auf einer Schulnotenskala) als die mittelgradigen und diese wiederum besser als die niedrig interaktiven Vorlesungen. Die Beziehungen zwischen diesen Größen wurden anhand der Unterrichtseinschätzungen der Studierenden aufgezeigt. Einflüsse der benutzen apersonalen Lehrmedien (Dias, Videoclips) auf das Ergebnis konnten nicht festgestellt werden. Die Pfadanalyse zeigte, dass die Instruktionsqualität stark von der sozialen Einbindung abhängt. Das Kompetenzgefühl hingegen wird nicht direkt von der sozialen Einbindung beeinflusst, sondern indirekt über die Instruktionsqualität. Als einzige unabhängige Variablen zeigten sich Feedback und Authentizität im Sinne von Führungsgrößen. Aufgrund dieser Ergebnisse ist es zum einen sinnvoll, die Studenten so oft als möglich in den Unterricht interaktiv im Wechselgespräch einzubinden. Zum anderen ist ein kollegialer Umgang bzw. ein Bemühen um die Studenten dringend erforderlich, um die Lernenden in ihrer Lernmotivation zu unterstützen. Die dritte essentielle Säule, die sich für einen qualitätsorientierten Unterricht ergibt, ist die fachliche und menschliche Authentizität der Lehrenden. Diese Studie bestätigt somit die vielfach geäußerte These, dass die vielgescholtene Vorlesung in der Hand medizindidaktisch kompetenter Dozentenschaft durchaus eine effektive und damit indiziert einsetzbare Lehrform ist.

Die klassische Vorlesung in Form des Frontalunterrichts ist im Laufe der Zeit immer stärker ins Kreuzfeuer der Kritik geraten. Ihr wird ein veraltetes didaktisches Konzept vorgehalten und sie wird deshalb häufig als ineffektiv erachtet. Ursächlich hierfür wird eine mangelnde Einbindung des Auditoriums diskutiert. Der didaktische Wert der Vorlesung scheint demnach in Frage gestellt. Daß sich die Vorlesung als Lehrform aber trotz aller Kritik gehalten hat, beruht auf ökonomischen Gründen. Deshalb erscheint es sinnvoll, medizindidaktische Verbesserungsmöglichkeiten dieser Lehrform zu untersuchen. Speziell wird Audience-Response-Systemen (ARS) ein medizindidaktisches Verbesserungspotential zugeschrieben, wobei sowohl objektive Leistungsverbesserungen als auch höhere Motivationsraten beschrieben worden sind. Im Rahmen ihrer chirurgischen Ausbildung wurden Studierende der Zahnheilkunde an der Ludwig-Maximilians-Universität München im Jahr 2003 mit zwei Vorlesungen in zwei verschiedenen medialen Ausstattungen unterrichtet: TED-Vorlesung mit dem ARS mobiTED (Intervention) und interaktive Dia-Vorlesung (Kontrolle). Mittels eines standardisierten Fragebogens, den die Studierenden im Anschluß an die beiden Unterrichtsveranstaltung ausfüllten, wurden spezifische pädagogisch-psychologische Zielgrößen untersucht. Folgende Zielgrößen wurden definiert: -Instruktionsqualität der Vorlesung -Soziale Einbindung der Studierenden durch den Dozenten -Kompetenzgefühl, das die Studierenden bei sich wahrnehmen -Feedback durch den Dozenten -Authentizität (sensu C. Rogers) des Dozenten Die Zielgrößen der Interventionsgruppe (ARS-Vorlesung) wurden mit denen der Kontrollgruppe (interaktive Dia-Vorlesung) verglichen und die Effektstärke berechnet. Die TED-Vorlesung zeigte sich in 5 der 6 verglichenen Parameter effektiver im Bezug auf die Ausprägung der Zielgrößen als die interaktive Dia-Vorlesung, wobei sich über alle Fragebogen-Items und die Zielgröße Instruktionsqualität ein signifikanter Unterschied bei der Einschätzung durch die Studierenden ergab. Demnach scheint der Einsatz eines ARS geeignet, die Qualität einer Vorlesung zu verbessern und somit ihren didaktischen Wert zu erhöhen. Ein ARS kann als apersonales Medium die „personalen Medien“ Dozent/Dozentin effektvoll bei deren Gestaltung von Unterricht unterstützen.

Die Arbeit beschreibt die Erprobung eines neuen, komplett resorbierbaren Bioimplantats zur Behandlung rein chondraler Gelenkdefekte im Rahmen der Arthroseforschung. Als Versuchstiere wurden ausgewachsene Merinoschafe am Kniegelenk operiert und die Präparate nach 3 Monaten entnommen und entsprechend untersucht. Prinzip des Verfahrens ist die Eröffnung des subchondralen Markraumes mit Einwanderung mesenchynmaler Stammzellen in den Knorpeldefekt und anschließende Umdifferenzierung in Chondrozyten. Vorteile sind die einzeitige Operation, sowie die komplette Resorbierbarkeit des Implantates. Das Ergebnis erbrachte im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Implantate eine beeindruckende Verbesserung der Defektdeckung.

Die koronare Herzkrankheit stellt die am häufigsten zum Tode führende Erkrankung in den Industrienationen dar und die daraus resultierende gesundheitsökonomische Belastung ist beträchtlich. Der Goldstandard der Koronarplaque-Diagnostik stellt bis heute die Stenosen-Beurteilung mittels der invasiven Herzkatheter-Untersuchung dar. Neueste Erkenntnisse unterstreichen, dass das Risiko für die Entstehung eines akuten koronaren Syndroms jedoch eher von der Koronarplaque-Zusammensetzung, als von dem Grad der koronaren Stenosierung abhängt. Vor allem nicht-kalzifizierte Plaques scheinen zur Ruptur und damit zur Auslösung eines akuten, thrombotischen Koronararterienverschlusses zu neigen. Auch auf Grund der Invasivität und der relativ hohen Kosten einer Herzkatheter-Untersuchung erscheint es sinnvoll, neue, risikoärmere Methoden der Koronarplaque-Darstellung zu entwickeln, um frühe Stadien der Erkrankung rechtzeitig zu detektieren und geeignete therapeutische Massnahmen einleiten zu können. Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob mittels minimal-invasiver Mehrzeilen-Detektor-CT-Angiographie (MDCTA) nicht-kalzifizierte Plaques erkannt und sowohl qualitativ als auch quantitativ bewertet werden können. Zusätzlich sollte diese Arbeit noch weitere Einsatzbereiche der MDCT-Technologie in der kardialen Diagnostik aufzeigen. Insbesondere sollte geprüft werden, inwieweit mittels der MDCT myokardiale Minderperfundierungen, die auf Infarzierungen des Herzmuskelgewebes hinweisen können, darstellbar sind. 179 Patienten wurden in die MDCT-Koronarplaque-Diagnostik eingeschlossen. Dazu wurde zunächst an Hand der nativen, nicht kontrastverstärkten MDCT-Datensätze ein Kalzium-Screening durchgeführt. Zusätzlich wurden die bei allen eingeschlossenen Patienten zusätzlich akquirierten kontrastverstärkten MDCT-Angiographie-Datensätze auf die Existenz nicht-kalzifizierter Koronarplaques hin untersucht und die dabei detektierten Plaque-Areale qualitativ und quantitativ ausgewertet. Die Ergebnisse dieser beiden Untersuchungsverfahren wurden miteinander und gleichzeitig mit den Befunden einer konventionell durchgeführten, invasiven Katheter-Koronarangiographie verglichen und korreliert. In die MDCT-Infarkt-Diagnostik wurden 106 Patienten eingeschlossen, von denen 27 einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Dazu wurden die kontrastverstärkten Herz-MDCTA-Datensätze dieser Patienten auf Auffälligkeiten der kardialen Morphologie und der myokardialen Kontrastmittelverteilung hin untersucht. Die dort erkannten Kontrastmittelverteilungsdefekte wurden als Minderperfusion und damit als mögliche myokardiale Infarzierung interpretiert. Bei den richtig positiv erkannten Myokardinfarkten wurde der CT-Dichtewert im Unterschied zum gesunden Myokard, die Wanddicke und das Infarktvolumen ermittelt. Morphologische Auffälligkeiten wie myokardiale Aneurysmen, intracavitäre Thromben oder intramurale Verkalkungen wurden festgehalten. Die Ergebnisse der Koronarplaque-Diagnostik haben gezeigt, dass mit Hilfe der kontrastverstärkten MDCT-Angiographie nicht-kalzifizierte Gefäßwandveränderungen in vivo nachgewiesen und quantifiziert werden können. Die Volumina dieser nicht-verkalkten Gefässwand-Läsionen zeigten eine positive Korrelation zu den ermittelten Kalk-Scores sowie dem Schweregrad der koronaren Herzkrankheit laut Herzkatheterbefund. Es zeigten sich allerdings überproportional hohe Anteile von nicht-verkalkten Plaques in frühen Stadien der koronaren Atherosklerose. Des Weiteren konnte festgestellt werden, dass durch die Durchführung einer kontrastverstärkten MDCTA einige Patienten mit koronaren, atherosklerotischen Läsionen identifiziert werden konnten, die im CT-Kalzium-Screening und/oder bei der konventionellen Koronarangiographie keine Hinweise auf eine KHK-Erkrankung zeigten. Nach den Ergebnissen dieser Studie ist zu überlegen, ob Patienten mit einem charakteristischen und hohen KHK-Risikoprofil sich trotz negativer Kalzium-Screening-Untersuchung zusätzlich einer MDCT-Angiographie ihrer Koronararterien unterziehen sollten. Dazu sollte das konkrete Gesundheits-Risiko durch nicht-kalzifizierte Plaques in umfangreichen, prospektiven Studien nochmals systematisch bewertet werden. Eine MDCTA-Studie, in der z.B. die Auswirkung einer lipidsenkenden, medikamentösen Therapie auf die koronare Belastung mit nicht-kalzifizierten Plaques evaluiert wird, könnte hier weitere Erkenntnisse erbringen. Ferner sollten größer angelegte Untersuchungen die Reproduzierbarkeit der quantitativen Volumenbemessungen von nicht-kalzifizierten Plaques überprüfen. In der vorliegenden Studie konnte eine Sensitivität von 85%, eine Spezifität von 91% und eine diagnostische Genauigkeit von 90% für die Erkennung myokardialer Infarzierungen mittels der MDCT ermittelt werden. Zu der Infarkt-Diagnostik mittels MDCT ist zu vermerken, dass kein Zweifel daran existiert, dass andere Techniken wie Myokardszintigraphie oder MRT weitreichende Informationen über kardiale Funktion, Perfusion und Vitalität liefern können, die von der routinemäßig eingesetzten, kontrastverstärkten MDCT-Herz-Untersuchung nicht ermittelt werden können. Trotzdem konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die MDCT Angiographie des Herzens neben der morphologischen Darstellung der Koronararterien zusätzlich wichtige und detaillierte Informationen über die kardiale Morphologie liefern kann und eine relativ sensitive Methode zur Erkennung von Myokardinfarzierungen darstellt. Die Ergebnisse dieser Arbeit untermauern den möglichen klinischen Wert der kontrastverstärkten MDCT Untersuchung des Herzens in der Diagnostik der koronaren Herzkrankheit, da sie eine angiographische Bildgebung der Koronararterien ermöglicht, detaillierte Informationen zu atherosklerotischen Gefässwandläsionen der koronaren Atherosklerose liefert und eine Beurteilung des Myokards hinsichtlich ischämischer Veränderungen mit minimalster Invasivität möglich macht. Die klinische Etablierung neuerer 16-Zeilen- und 64-Zeilen MDCT-Systeme mit ihrer verbesserten räumlichen und zeitlichen Auflösung wird das Potential der MDCT noch weiter erhöhen.

Eine sehr frühe Diagnosestellung der early onset Sepsis bei Neugeborenen ist wegen des häufig rasch progredienten Verlaufs besonders wichtig, andererseits aber schwierig, da die klinische Symptomatik unspezifisch und die vorhandenen Laborparameter unzuverlässig sind. Deshalb werden, um auf der sicheren Seite zu sein, immer noch sehr viele Neugeborene antibiotisch behandelt. Um die Häufigkeit einer ungerechtfertigten antibiotischen Therapie zu reduzieren, wurde in der Neonatologie des Dr. von Haunerschen Kinderspitals in der I.Universitätsfrauenklinik München ein Procedere festgelegt, wonach die Neugeborenen unter engmaschiger Monitorüberwachung und Untersuchung nur bei entsprechender klinischer Symptomatik und nicht bereits ab einem festgelegten CRP Grenzwert antibiotisch behandelt werden sollten. Retrospektiv wurden dann die 691 reifen Neugeborenen dieses Jahrganges mit einem Blasensprung über zwölf Stunden oder mindestens einer CRP Bestimmung im Beobachtungszeitraum der ersten Lebenswoche genau analysiert. Von allen gefundenen klinischen Symptomen waren Tachydyspnoe und Kreislaufsymptome die sensitivsten für eine behandlungsbedürftige Infektion. Aufgrund der schlechten Sensitivität und Spezifität ist eine CRP-Bestimmung am ersten Lebenstag bzw. aus dem Nabelschnurblut nicht geeignet, eine antibiotische Therapie der early onset Sepsis bei reifen Neugeborenen zu indizieren. Die Bedeutung des CRP liegt eher darin, eine bakterielle Infektion im weiteren Krankheits¬verlauf zu bestätigen oder auszuschließen. Der mediane CRP-Wert der Studienkinder lag in den ersten Lebenstagen bei 9 mg/l. Der üblicherweise verwendete CRP-Grenzwert von 10 mg/l, ab dem ein reifes Neugeborenes antibiotisch behandelt werden soll, liegt also für die ersten Lebenstage deutlich zu niedrig. Mit einem solchen Grenzwert wäre fast die Hälfte aller Kinder antibiotisch behandelt worden. Die Risikofaktoren mütterliches Fieber und präpartal erhöhtes CRP der Mutter führten sehr häufig zu einem Anstieg des CRP beim Kind, zu klinischen Symptomen und demzufolge zu einer antibiotischen Therapie. Dagegen besaßen vorzeitiger Blasensprung über zwölf Stunden und präpartale Antibiose der Mutter nur einen geringen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer antibiotischen Behandlung.

Ventrikuläre Tachyarrhythmien sind die Hauptursachen für den plötzlichen Herztod, der eine bedeutende Todesursache in der westlichen Welt darstellt. Dabei sind, neben strukturellen Veränderungen im Myokard wie Narben, Hypertrophie oder Ventrikeldilatation, elektrophysiologische Veränderungen der Repolarisationsphase ursächlich. Für die Repolarisation essentielle Kanäle sind die delayed rectifier Kaliumkanäle IKr und IKs; Mutationen in diesen Kanälen sind ursächlich für das angeborene Long QT-Syndrom, das mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen assoziiert ist. Pharmakologische Wirkungen und Nebenwirkungen auf die repolarisierenden Kaliumkanäle können ebenfalls Herzrhythmusstörungen auslösen; man spricht dabei vom erworbenen oder Medikamenten-induzierten Long QT-Syndrom. Auch bei Herzinsuffizienz zum Beispiel aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie wird oft eine QT-Zeit Verlängerung und Rhythmusstörungen beobachtet. Dabei ist die Herunterregulation von Kaliumkanälen wie Ito ein oft beobachtetes Phänomen; in tierexperimentellen Untersuchungen wird teilweise auch eine Reduktion von IKr und IKs beschrieben. Für viele Ionenkanäle sind Unterschiede in der transmuralen Verteilung bekannt, so dass die Messung der delayed rectifier Kaliumkanäle in vorliegender Untersuchung getrennt nach subepikardialen, mittleren und subendokardialen Arealen des linksventrikulären Myokards durchgeführt wurde. Ein weiterer Aspekt der Arbeit ist der Vergleich der Repolarisation in verschiedenen Spezies, was bei der Interpretation von tierexperimentell gewonnenen Ergebnissen von großer Bedeutung ist. Dazu wurden IKr und IKs in verschiedenen Tiermodellen (Meerschweinchen, Schwein und Hund) unter Berücksichtigung der transmuralen Verteilung gemessen und mit den aus humanem Myokard gewonnenen Ergebnissen verglichen. Die porenbildenden alpha-Untereinheiten von IKr und IKs, KCNH2 und KCNQ1, wurden im heterologen Zellsystem exprimiert und deren Sensitivität auf IKr bzw. IKs spezifische Kanalblocker überprüft. Methodisch wurde für oben genannte Fragestellungen die patch clamp Technik in Ganzzellkonfiguration verwendet; zur Aufzeichnung von Aktionspotentialen und zum Nachweis von IKs in humanem Myokard wurde die perforated patch Methode verwendet, um eine Veränderung des intrazellulären Milieus mit Dialyse von Botenstoffen zu vermeiden. Auf molekularbiologischer Ebene wurde die mRNA-Menge der IKr und IKs alpha-Untereinheiten KCNH2 und KCNQ1, sowie deren (potentielle) beta-Untereinheiten KCNE1 und KCNE2 mit Hilfe der quantitativen real-time PCR bestimmt. Dabei konnten folgende Ergebnisse erzielt werden: IKr ließ sich im Menschen in allen Zellen in relevanter Größe nachweisen; der Strom ließ sich sowohl durch den spezifischen IKr-Blocker Dofetilide, aber auch durch Pharmaka aus nicht-kardiologischen Anwendungsgebieten wie das Neuroleptikum Haloperidol inhibieren. Dabei wies der Kanal eine Abhängigkeit von der extrazellulären Kaliumkonzentration auf, die sich umgekehrt zum elektrochemischen Gradienten verhielt: höhere extrazelluläre Kaliumkonzentrationen bewirkten eine Steigerung von IKr. IKs (definiert als HMR 1556 sensitiver Strom) ließ sich in humanem Myokard nur unter speziell optimierten Bedingungen (perforated patch Technik, adrenerge Stimulation mit Isoproterenol) nachweisen. Er hatte dann eine sehr kleine Stromdichte, die eine weitere elektrophysiologische und pharmakologische Charakterisierung nicht erlaubte. In Meerschwein, Schwein und Hund war IKr und IKs nachweisbar; dabei hatte das Meerschweinchen die höchsten Stromdichten von delayed rectifier Kaliumkanälen, das Schwein kleinere, aber robuste IKr und IKs-Ströme. Beim Hund fanden sich deutlich geringere Stromdichten für IKr und IKs; IKs war nicht in allen Zellen nachweisbar. IKr wies in allen Spezies epikardial eine kleinere Stromdichte auf als in mittleren und endokardialen Arealen. Dieser transmurale Gradient mit geringerer Stromdichte in epikardialen Arealen war nur in nicht-insuffizienten humanen Herzen nachweisbar; bei Herzinsuffizienz kam es zur Angleichung der Stromdichten in allen drei untersuchten Schichten. KCNH2 und KCNQ1 generierten im heterologen Zellsystem IKr bzw. IKs ähnliche Ströme, die jeweils typische Sensitivität für IKr bzw. IKs Blocker aufwiesen. Für KCNH2 und KCNQ1 mRNA waren keine transmuralen Gradienten und keine Regulation bei Herzinsuffizienz nachweisbar; KCNE1 und KCNE2 zeigten bei Herzinsuffizienz höhere Expressionslevel. Somit ließ sich das Vorhandensein und die Bedeutung von IKr und IKs in humanem Myokard belegen, wobei IKs nur in sehr geringer – in Ruhe gerade noch nachweisbarer – Stromdichte vorkommt. Dennoch lässt sich seine Bedeutung am Vorhandensein von Mutationen in KCNQ1, die lebensbedrohliche Rhythmusstörungen verursachen können, ablesen. Auch für KCNH2, das für die alpha-Untereinheit von IKr kodiert, sowie für die (potentiellen) beta-Untereinheiten KCNE1 und KCNE2 sind Mutationen beschrieben, die ursächlich für das angeborene Long QT-Syndrom sind. Damit scheinen IKr und IKs für die Repolarisation des humanen Aktionspotentials essentiell zu sein, wobei IKr aufgrund der relativ großen Stromdichte die wesentliche Rolle bei der Repolarisation des Aktionspotenials in humanem Myokard zukommt. IKs hat große Bedeutung als „Repolarisationsreserve“ zur Stabilisierung der Repolarisation unter Bedingungen erhöhter Katecholaminspiegel, bei tachykarden Herzfrequenzen und bei verzögerter Repolarisation wie durch Hypokaliämie, IKr-Blocker oder IKr-Mutationen und Polymorphismen. Mutationen in Proteinuntereinheiten von IKs können zur Störung dieser Repolarisationsreserve führen und somit Rhythmusstörungen auslösen, die charakteristischerweise in Situationen erhöhter sympathischer Aktivierung auftreten. Die Ausstattung der unterschiedlichen Spezies mit repolarisierenden Kaliumströmen wies erhebliche Unterscheide auf, was bei der Interpretation tierexperimentell gewonnener Daten zu berücksichtigen ist. Insbesondere korreliert eine Abnahme der Ruheherzfrequenz der Spezies mit einer deutlichen Reduktion der repolarisierenden Ströme entsprechend dem Konzept der speziesabhängigen Variabilität der repolarisierenden bei Konstanz der depolarisierenden Ströme (INa und ICa). Transmurale Unterschiede in der Expression von Ionenkanälen scheinen notwendig für den Ablauf der Erregungsbildung und Erregungsrückbildung zu sein. Die epikardial geringeren Stromdichten für IKr waren in allen untersuchten Spezies nachweisbar. Die Beobachtung einer geringeren Stromdichte der repolarisierenden Kaliumströme epikardial bedeutet, dass andere Ionenkanäle als IKr und IKs für die dort kürzere Aktionspotentialdauer verantwortlich sein müsssen. Eine Reduktion der Stromdichte bei Herzinsuffizienz, wie sie beispielsweise für Ito beschrieben ist, konnte für IKr nicht nachgewiesen werden. Jedoch fand sich eine Nivellierung des physiologischerweise Vorhandenen transmuralen Gradienten, was grundsätzlich zu einer Störung des physiologischen Erregungsablaufes mit Begünstigung von Rhythmusstörungen in insuffizienten Herzen beitragen könnte. Aus dem dualen Repolarisationsmechanismus im menschlichen Ventikelmyokard werden klinische Konstellationen mit Rhythmusstörungen verständlich, insbesondere in Hinblick auf die Variabilität der Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten mit blockierender Wirkung auf IKr. Dabei stellt IKs in unterschiedlichem Maße eine Kompensation im Sinne einer Repolarisationsreserve bereit.