Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 03/19 Archiv

Nachuntersuchung von Patienten, die mit der Osteotomie nach Austin (Chevron-Osteotomie) zur Korrektur der Hallux-valgus-Deformität operiert wurden. Die Ergebnisse wurden anhand einer retrospektiven Studie mit einem minimalen Nachuntersuchungszeitraum von 2 Jahren analysiert.

Einleitung: Die intrakoronare und peripherarterielle Stentimplantation stellt heute eine grundlegende Methode in der Behandlung der symptomatischen koronaren Herzerkrankung und der symptomatischen peripheren arteriellen Verschlußkrankheit dar. Zentrales Problem dieses Verfahrens ist die Restenosierung der Arterien in ca. 25 bzw. 40% der Fälle. Ziel: In der vorliegenden Studie sollte evaluiert werden, ob die Photodynamische Therapie durch lokal appliziertes Photofrin mittels porösem Ballon kurz vor oder kurz nach Stentimplantation in der Lage ist, die Intimahyperplasie zu minimieren. Außerdem sollte in Zusammenhang mit der Stentimplantation beurteilt werden, zu welchem Zeitpunkt die Photodynamische Therapie erfolgen sollte, um einen möglichst günstigen Effekt auf die Neointimafläche zu erzielen. Material und Methode: Es wurden drei Gruppen untersucht. Die Kontrollgruppe (Gruppe K), bei der jeweils ein Stent in die Arteria femoralis implantiert wurde, eine „1.Stent+2.PDT“-Gruppe (Gruppe A), die zuerst einer Stentimplantation unterzogen wurde und im zweiten Schritt eine Photodynamische Therapie erhielt und zuletzt die „1.PDT+2.Stent“-Gruppe (Gruppe B), bei der die Stentimplantation der Photodynamischen Therapie folgte. En bloc Explantation der behandelten Gefäßsegmente erfolgte nach 14 Tagen. Histologische Aufbereitung und planimetrische Ausmessung und Vergleich der Wandschichten folgten. Ergebnisse: Makroskopisch und mikroskopisch zeigten die Präparate keinerlei Hinweise auf Verletzungen der Arterienarchitektur durch die Anwendung des Katheters. Die Behandlung der peripheren Gefäße vor einer Stentimplantation mittels Photodynamischer Therapie führte zur signifikanten Reduktion der Neointimahyperplasie und des Stenosierungsgrades im Vergleich zu den Gefäßen, die nicht photodynamisch behandelt wurden oder zuerst die Stentimplantation erhielten. Ebenso waren auch die Gefäßlumina der Gruppe B, also in der Gruppe, die erst die PDT erhielt, größer als in den anderen Gruppen. Zusammenfassung: Die aus dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse über die Reduktion der stentinduzierten Neointima mittels PDT könnten zur Restenoseprophylaxe im Zuge einer Intervention in der Peripherie, jedoch auch bei koronarer Stentimplantation angewandt werden. Doch ist es nötig diese Erkenntnisse und Ergebnisse an einem größeren Kollektiv zu untersuchen.

Die vorliegende Arbeit beinhaltet drei wesentliche Teile. Zunächst wird eine systematische quantitative Literaturübersicht zur Prognose der Lithiumresponse durchgeführt. Hierbei wurden in einer Serie von Metaanalysen insgesamt 21 Variablen als Prädiktoren für die Lithiumresponse identifiziert. Im zweiten Teil werden auf Grundlage dieser systematischen Literaturübersicht verschiedene Prognoseinstrumente entwickelt. Diese Prognoseinstrumente umfassen eine für die klinische Anwendung optimierte Lithium-Response-Skala, sowie eine Reihe multivariater Verfahren. Im letzen Hauptabschnitt der vorliegenden Arbeit wird die praktische Eignung und prognostische Kraft dieser Prognoseinstrumente anhand eines umfangreichen Datensatzes evaluiert. Im Ergebnis hat sich die Verwendung der Lithium-Response-Skala hinsichtlich prognostischer Kraft und praktischer Verwendbarkeit am besten bewährt.

In der vorgelegten Dissertation wurde die Rolle des onkogenen Transkriptionsfaktors c-Myc für eine schnelle Zellzyklusprogression untersucht. Der Stand der Forschung zu Beginn der Arbeit legte nahe, dass ohne die Expression von c-Myc eine Zelle nur verzögert den Teilungszyklus durchlaufen kann (Mateyak et al., 1997). Mit Hilfe eines neuen Experimentansatzes konnte gezeigt werden, dass diese Beobachtung korrigiert werden muss. Die Analyse der Zellzyklusprogression von einzelnen Zellen mit Hilfe von Zeitrafferfilmen ergab, dass c-myc-/- Zellen in gleicher Zeit die Teilung durchführen wie c-myc+/+ Zellen. Das Aufstellen von Stammbäumen zu den einzelnen Zellen ebnete den Weg zu einer umfassenden statistischen Auswertung. Mit der Kaplan-Meier Methode gelang eine detaillierte Beschreibung des beobachteten Sachverhaltes. c-myc-/- und c-myc+/+ Zellkulturen unterschieden sich vor allem in ihrer Teilungswahrscheinlichkeit und nicht in der Zellzyklusdauer der einzelnen Zellen. In Abwesenheit von c-Myc-Expression wurde ein großer Teil der Zellen nach erfolgter Teilung inaktiv. Der Anteil teilungsinaktiver Zellen akkumuliert und ließ die Gesamtzahl der Population deutlich langsamer ansteigen. Dieses Ergebnis konnte durch die Generierung einer neuen Zellinie weiter untermauert werden. Die Expression eines MycER Fusionsproteins in c-myc-/- Zellen (Smoxi-4) ermöglichte die wahlweise Aktivierung des MycER Proteins durch Zugabe von Tamoxifen (4-OHT). Eine unmittelbare Untersuchung der Auswirkung von c-Myc-Aktivität in einer einzigen Zellinie war dadurch möglich. Zeitrafferfilme und deren Auswertung bestätigten die bereits gemachten Ergebnisse. Durch die Verwendung der publizierten Osteosarkomzellinie M47 (Gehring et al., 2000) konnten die Beobachtung weiter verallgemeinert werden. In diesen Zellen ließ sich die Expression des c-Myc-antagonistisch wirkenden Transkriptionsfaktors Mad1 durch Zugabe von Tetrazyklin steuern. Der Antagonist Mad1 senkte vor allem die Teilungswahrscheinlichkeit der Zellen. Zusammenfassend ergibt sich daraus der Vorschlag eines neuen Modells. Die Expression von c-Myc in einer Zelle beeinflusst vor allem die Entscheidung, ob sie in einen weiteren Zellzyklus eintritt oder nicht. Der Geschwindigkeit der Zellzyklusprogression kommt dabei nur eine untergeordnete Rolle zu. Diese Beobachtung unterstreicht die Bedeutung von Restriktionspunkten und Aktivierungsschwellen bei der Kontrolle der Zellteilung durch c-Myc. Die erhöhte Apoptose- und Mitoserate von Smoxi-4 Zellen zeigte auf anschauliche Weise, wie durch eine einzige onkogene Läsion (c-Myc) die Entstehung weiterer Mutationen begünstigt werden kann.