Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 03/19 Archiv
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Stenotrophomonas maltophilia, a micro-organism which colonises plastic material was isolated in only 10 known cases of postcataract surgery endophthalmitis (PE) world-wide. We present characteristics, treatment and outcome in 26 cases of PE caused by S. maltophilia contaminated rinsing solution used during cataract surgery. Methods: 21/26 patients (81%) required pars plana vitrectomy and were treated with intravitreal, topical, subconjunctival and systemic antibiotics covering to the most likely pathogens. 2 days after surgery identification of S. maltophilia allowed change of therapy to trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP-SMX) 960mg bid i.v. and Ciprofloxacin 400mg -750mg bid p.o. for 10 days and TMP-SMX 960mg bid p.o. and Ciprofloxacin 250mg or 500mg bid p.o. for further 20 days, complemented with i.v. Fluorcortolone and topical treatment. Vision was examined before and during, 1 and 6 months after acute PE. Results: Before cataract surgery visual acuity was
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Das biologische Geschlecht wird als ein Risikofaktor für die Entstehung und den Verlauf von septischen Zustandsbildern kontrovers diskutiert. In der hier vorgelegten Arbeit werden die Einflüsse genetischer Faktoren unter Berücksichtigung des biologischen Geschlechts und der Wirkung von Sexualsteroiden auf die entzündliche Antwort in einem Tiermodel untersucht. Hierzu wurde genotypisch verschieden Mausstämmen (A/J, C57BL6/J, DBA/2J, BALB/cJ und AKR/J) bakterielles Endotoxin (Lipopolysaccharid, LPS) intraperitoneal injiziert. Als Ausdruck der entzündlichen Antwort wurden Plasmaspiegel der Zytokine Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-a) und Interleukin 10 (IL-10) mittels ELSIA gemessen. Es zeigten sich deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede in der LPS-induzierten entzündlichen Antwort von C57BL6/J-Mäusen (=B6), die hormonell bedingt zu sein scheinen. Der Vergleich mit A/J-Mäusen weist hier jedoch eine unterschiedliche Ausprägung und somit eine Abhängigkeit von genetischen Faktoren auf. Außerdem lässt sich die entzündliche Antwort durch Gabe von Sexual-Steroiden modulieren. Hierzu wurden Mäuse kastriert bzw. ovariektomiert und vor der Injektion von LPS mit 17-ß-Estrogen oder 5-a-Dihydrotestosteron behandelt. Männliche Tiere reagierten dabei allerdings deutlich besser auf diese Beeinflussung von außen. Darüber hinaus sind diese Effekte abhängig von genetischen Faktoren. Nach Änderung der hormonellen Bedingungen fanden sich bei den Männchen der einzelnen Stämme deutliche Unterschiede: Während sich einige Stämme z.T. unbeeinflusst, wie z.B. die IL-10 Plasmaspiegel von DBA/2J und BALB/c Mäusen nach Östrogen-Behandlung zeigten, fanden sich bei andere Stämme gar gegensätzliche Antworten, so z.B: die TNF-a Plasmaspiegel von A/J und B6 Mäusen nach Östrogen-Behandlung. Untersuchungen an der F1-Generation von A/J und B6 Mäusen zeigten, dass die beobachteten Effekte unabhängig von den Geschlechtschromosomen oder genetischem Imprinting zu sein scheinen. Die beobachteten Veränderungen durch hormonelle Manipulation wurden auch in ihrer Auswirkung auf den Verlauf nach einer letalen LPS-Injektion untersucht. Da Androgene allgemein als hauptsächlich verantwortlich für geschlechtsspezifische Unterschiede der entzündlichen Antwort eingeschätzt werden, wurde von der Verringerung der systemischen Androgenspiegel ein Überlebensvorteil erwartet. Um so interessanter war die Beobachtung, dass diesbezüglich lediglich A/J Mäuse nach chirurgischer Kastration vor den Auswirkungen von LPS geschützt waren. Dieser protektive Effekt könnte die Folge von sexual-steroid-abhängigen Änderungen in der Relation von pro- zu anti-inflammatorischer Komponente der entzündlichen Antwort sein. Es ist anzunehmen, dass dieser Schutz nur bei entsprechender genetischer Konstellation und wahrscheinlich in Abhängigkeit vom Verletzungsmechanismus zustande kommt. Östrogen-Behandlung von männlichen A/J and B6 Mäusen brachte kein verbessertes Überleben nach Endotoxinschock. Die vorgelegten Daten erlauben die Schlussfolgerung, dass biologisches Geschlecht und individuelle genetische Ausstattung gemeinsam einen messbaren Einfluss auf die LPS-induzierte entzündliche Antwort haben. Könnte man diese Ergebnisse auf Menschen übertragen, so ließe sich hieraus eine Erklärung für gegensätzliche Beobachtungen bei geschlechtsspezifischen Unterschieden in klinischen Studien ableiten. Genetische Marker könnten helfen, die Einflüsse des biologischen Geschlechts auf die entzündliche Antwort klinisch besser untersuchen zu können. Die Suche nach solchen Markern sollte in Zukunft intensiviert werden, da ihnen auch eine große Bedeutung für das Design von Laborexperimenten und klinischen Studien zukommt, aus denen sich dann eventuell sogar therapeutische Ansätzen zur Milderung der sekundären Effekte von Verletzungen ableiten lassen.
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Der Meningitis-assoziierte Hörschaden ist trotz Antibiotikatherapie und intensivmedizinischer Versorgung der Patienten inakzeptabel hoch. Grund des Hörverlusts bei bakterieller Meningitis ist bisher weitgehend unbekannt und sollte im Rahmen dieser Promotion näher untersucht werden. Dazu wurde ein Ratten- und ein Mausmodell des Hörschadens bei Pneumokokkenmeningitis etabliert. Nach intrathekaler Injektion von Streptococcus pneumoniae wurde das Muster des Hörverlusts mittels AEPs im Akutstadium und nach erfolgreicher Antibiotikatherapie charakterisiert. Die Charakteristik des Hörschadens war ähnlich wie sie bei Patienten mit Meningitis beobachtet wird: Der Inokulum-abhängige Hörschaden war in der Akutphase der Erkrankung teilweise transient, mündete aber meistens in einen permanenten Hörverlust. Hohe Frequenzen waren dabei stärker betroffen als niedrige Frequenzen. Als morphologisches Korrelat des akuten Hörverlusts fand sich eine granulozytäre Entzündung der Perilymphräume, die in der basalen Windung der Scala tympani akzentuiert war. Neben der eitrigen Entzündung konnte erstmals auch eine Störung der Blut-Labyrinth-Schranke identifiziert werden, die in der Akutphase der Erkrankung sehr stark mit dem Hörschaden korrelierte. Die immunhistochemisch beobachtete starke Expression von iNOS, eNOS und Nitrotyrosin in Kochleae von infizierten Tieren und die protektive Wirkung der ONOO- Fänger und Antioxidantien MnTBAP und Harnsäure deuten auf ONOO- als Mediator der Blut-Labyrinth- Schädigung im Akutstadium hin. Die im Akutstadium nachweisbare neuronale Nekrose (Histologie, TUNEL, PARP p85-Spaltprodukt Immunhistochemie) mündete in eine verminderte Neuronendichte im Ganglion spirale. Dieser Neuronenverlust war zwei Wochen nach Infektion neben einer fibrozytären Okklusion der perilymphatischen Räume (beginnende Labyrinthitis ossificans) äußerst stark mit dem Hörverlust korreliert und scheint hauptverantwortlich für den Langzeithörschaden nach Pneumokokkenmeningitis zu sein. Zum ersten Mal konnte in dieser Studie eine otoprotektive Wirkung für die Antioxidantien MnTBAP und NAC bei Meningitis-assoziierter eitriger Labyrinthitis gezeigt werden: Zwei Wochen nach Infektion waren der Hörverlust und dessen morphologische Korrelate (Neuronenverlust, Okklusion der Perilymphräume und Blut-Labyrinth-Schrankenstörung) bei den adjuvant behandelten Tieren geringer ausgeprägt als bei den nur antibiotisch behandelten Tieren. Vor allem der Therapieerfolg von NAC ist klinisch viel versprechend und lässt auf eine verbesserte Therapie des Meningitis-assoziierten Hörschadens hoffen.
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Basierend auf den neuen gesetzlichen Vorgaben (SGB IX / § 39 Abs.1 SGB V) wurden die Steuerungsmechanismen, die Fragen der Qualitätssicherung und der Finanzierung, die Zahlen zur Leistungserbringung und die derzeit bereits vorhandenen Versorgungsstrukturen der Frührehabilitation in Deutschland für drei relevante Fachbereiche - Geriatrie, Neurologie und indikationsübergreifende Frührehabilitation - analysiert und dokumentiert. Von Interesse waren dabei insbesondere die vorhandenen Strukturen in großen Akutkrankenhäusern, weil dort aufgrund der Patientenstruktur ein entsprechend hoher Bedarf besteht. Auf Basis dieser Resultate aus den im ersten Teil der Arbeit untersuchten Strukturen und Prozessen der Frührehabilitation wurden im zweiten Teil neben einer Definition der indikations-übergreifenden Frührehabilitation ein Strukturkonzept sowie Kriterien für die indikations-übergreifende Frührehabilitation und ihre Umsetzung im Krankenhaus entwickelt.
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Die vorliegende Arbeit ist Teil eines wissenschaftlichen Kooperationsprojektes zwischen der Frauenklinik vom Roten Kreuz in München und der Klinik für Strahlentherapie und radiologische Onkologie am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München. Ziel des Gesamtprojektes ist es den prädiktiven Wert für das Tumoransprechen auf primär systemische Chemotherapie von pO2 in malignen Mammatumoren zu bestimmen und seine Abhängigkeit von Serumhämoglobin, dem p53-Status und dem VEGF-Status zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen dem intratumoralen Sauerstoffpartialdruck und dem VEGF-Status untersucht. Hierzu wurde das von 95 primären Mammakarzinomen stanzbiobtisch gewonnene Gewebe immunhistochemisch untersucht und die VEGF-Gewebeexpression bestimmt. Schließlich konnte, aus 109 ausgewerteten Sauerstoffmessungen und aus 95 bestimmten VEGF-Gewebeexpression, bei 77 Patientinnen sowohl Ergebnisse der Sauerstoffmessungen als auch der VEGF-Bestimmung zueinander in Beziehung gesetzt und statistisch ausgewertet werden. Zusätzlich wurden sowohl die pO2-Werte als auch der VEGF-Status mit den sog. klassischen Prognosefaktoren des Mammakarzinoms in Relation gesetzt. Hier wurden die gewonnen Werte mit dem Alter, der Tumorgröße, dem Nodalstatus, dem Grading und dem Hormonrezeptorstatus des untersuchten Patientinnenkollektivs zu einander in Beziehung gesetzt. Die der Arbeit zugrunde liegende Annahme war, dass, durch die Gewebehypoxie induzierte Hif-1 alpha Protein-Ausschüttung bedingte Steigerung der VEGF-Gewebeexpression, hypoxische Tumore einen gegenüber normoxischen Geweben erhöhten VEGF-Status haben müssten. Es konnte jedoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Oxygenierungsstatus und der VEGF-Gewebeexpression bei primären Mammakarzinomen nachgewiesen werden. Lediglich wurde eine statistisch nicht signifikante Verminderung in anoxischen Geweben von VEGF-positiven Tumoren nachgewiesen. Die erziehlten Ergebnisse entsprechen zwar nicht den Erwartungen, dennoch kann gefolgert werden, dass der intratumorale pO2 und die VEGF-Gewebeexpression voneinander unabhängige Faktoren sind, von denen jeder für sich, wie aus der Literatur bekannt ist, mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet ist. Auch konnte keine Assoziation mit den klassischen Prognosefaktoren nachgewiesen werden.
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Além da doença de Creutzfeld-Jakob, ìons de cobre tem uma função importante na pathogenese de várias outras doenças neurodegenerativas, por exemplo M. Wilson, M. Alzheimer. Até agora não exisitia nenhuma método para determinar a concentração desde catíon em vivo. Por isso, a minha tése queria achar uma possibilidade para medir cobre por meio de um microscópio ou espetrômetro para seguir a corrente de cobre durante uma depolarisação. O sucesso do uso de corantes fluorescentes para a determinação de concentrações de cálcio nos últimos anos nos encorajou procurar uma substancia que pode detetar especificamente íons de Cu2+. Encontramos que a emissão de TSPP (tetrakis-(4-sulfophenyl)porphine) na região de 645 nm reage muito específico na presença de Cu2+ (KD = 0.43 ± 0.07 µM com pH 7.4). Ela não monstra nenhuma reação com os outros maiores catíons no cérebro, Ca2+ e Mg2+, ao contrário a emissão da maioría das substancias analisadas diminuiu. Também, Zn2+ afeta a fluorescença de TSPP, em outra régião do espétro (605 nm) com uma constante de dissociação KD = 50± 2.5 µM (pH = 7.0). Com TSPP, monstramos primeira vez que existe uma libertação sinaptosomal de cobre depois de depolarisação. Além disso, nós comparamos a quantidade de cobre libertada em camundongos sem (WT) e com (PrP0/0) a deficiência de exprimir o proteina prion (responsável pela doençã de Creutzfeld-Jakob). Achamos a mesma quantidade de vesiculas libertadas em consequência de depolarisação (medido com a corante FM 1-43), mas uma redução significante na quantidade de cobre libertada dos camundongos Prnp0/0. Os resultados foram confirmados de outro método independente, que se chama ICP-MS (inductively-coupled-plasma mass-spectrometry). Com os resultados experimentais, presentamos na tése também uma teoria que pode descrever a função do prion: Assumimos que esta proteína toma o cobre, que sai durante a depolarisação, e leva-o para o interior da célula, não havendo perda. A perda de cobre na ausência do prion seja também uma explicação do processo de CJD.
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Pathogenetische Bedeutung der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase für den akuten hyperoxischen Lungenschaden Die längere Applikation von Sauerstoff in höheren Konzentrationen führt zu einer oxidativen Schädigung der Lunge. In den letzten Jahren gab es auch Hinweise darauf, dass Stickstoffmonoxid (NO), produziert durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS), an der Pathogenese des hyperoxischen Lungenschadens beteiligt sein könnte. Ziel der Studie war es, die Beteiligung von NO an der Entstehung des akuten Lungenschadens unter Hyperoxie in vivo zu untersuchen. Dazu wurden unter standardisierten, experimentellen Bedingungen iNOS-defiziente und Wildtyp-Mäuse erhöhten Sauerstoffkonzentrationen (60 und 100 %)über 24 bzw. 72 h ausgesetzt. Die Ergebnisse zeigen, dass nach 72 h unter 100 % Sauer-stoff sowohl in der Wildtyp- als auch in der iNOS-defizienten Gruppe ein deutlich vermehrter Zellschaden im Sinne einer Abnahme der Zellvitalität und einer Zunahme der LDH-Aktivität auftritt. Als Zeichen einer verstärkten inflammatorischen Reaktion kam es zu einer Erhöhung der Gesamtzellzahl und -proteinkonzentration in der Bronchiallavageflüssigkeit sowie zu einer vermehrten TNF-alpha-Expression, welche durch die Transkriptionsfaktoren NF-Kappa B und Aktivatorprotein 1 (AP1) vermittelt wurde. Diese Auswirkungen waren auch in den histologischen Schnitten zu beobachten. Als Zeichen vermehrten oxidativen Stresses war eine erhöhte Lipidperoxidation zu verzeichnen. Die genannten Beobachtungen waren bei den Wildtyp-Mäusen wesentlich ausgeprägter als bei den iNOS-defizienten Tieren, was auf die erhöhte iNOS-Expression zurückgeführt werden könnte. Aus der Gesamtheit der Daten lässt sich schliessen, dass unter akuter Hyperoxie die proinflam-matorische Komponente der iNOS zu überwiegen scheint, dadurch wird das Ausmaß der inflammatorischen Reaktion und die resultierende Lungenschädigung potenziert.
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Der Gyrus temporalis superior (STG) ist anatomischer Sitz von funktionell relevanten Zentren der Sprachorganisation und der Verarbeitung akustischer Reize. Durch temporo-limbische und die neocorticale Assoziationsfaserbündel ist er eng in das heteromodale (polymodale) assoziative kortikale Netzwerk eingebunden. In der Diskussion über die Ätiologie schizophrener Störungen mit ihren Kernsymptomen akustische Halluzinationen und formale Denkstörungen wurde daher dem STG bereits sehr früh eine zentrale Rolle in der Pathogenese schizophrener Störungen zugeschrieben. Post-mortem-Studien konnten diese Annahmen nicht ausreichend bestätigen. Mit Einführung moderner Bildgebungsverfahren wie der MRT erhärteten sich die Hinweise auf fokale Pathologien bei schizophrenen Störungen: Eine erste Studie von Shenton beschrieb 1992 eine linksseitige Reduktion des posterioren STG, die mit auditorischen Halluzinationen bzw. formalen Denkstörungen in Zusammenhang gestellt werden konnte. Darauf folgende Studien fanden wiederholt Hinweise auf eine linksseitige Volumenreduktion des STG, insbesondere der grauen Substanz, welche invers mit Halluzinationen und Denkstörungen korrelierte. Allerdings gab es auch Ergebnisse, die eine Korrelation nicht bestätigten, so dass Befunde zwischen den Studien nicht konsistent waren, wobei methodische und technische Aspekte sowie die Auswahl und zu geringe Anzahl zu untersuchender Patienten und gesunder Kontrollpersonen für diese Unterschiede ursächlich gewesen sein könnten. Die Ätiologie der beobachteten Veränderungen blieb bisher ungeklärt. Neben einem neurodegenerativen Prozess wurde eine neuronale Entwicklungsstörung diskutiert. Die vorliegenden Studie wirkt diesem mangelhaften Untersuchungsdesign entgegen und untersuchte in einem experimentellen Ansatz mit einer methodisch klar definierten kernspintomographischen Untersuchung unter Anwendung eines etablierten methodischen Verfahrens (BRAINS) mit hoher Spezifität und Sensitivität die Volumina ausgewählter Hirnregionen. Dabei wurde auf eine strenge Auswahl einer männlichen Patientengruppe hoher Fallzahl mit bekannter Schizophrenie und einer nach Alter, Geschlecht und Händigkeit entsprechenden Kontrollgruppe geachtet. Lokale Volumenreduktionen oder veränderte Lateralisierungsverhältnisse des STG sollten verifiziert und ein Zusammenhang zwischen den Symptomen der formalen Denkstörungen mit Reduktionen der grauen Substanz des linken posterioren STG bestätigt werden. Es konnten unter Betrachtung des gesamten STG, seiner anterioren und posterioren Anteile einschließlich der grauen Substanz keine signifikanten Gruppendifferenzen beobachtet werden. Eine für schizophrene Störungen typische strukturelle Pathologie wurde nicht nachgewiesen. Schließlich konnte eine gestörte Lateralisierung in der Region des linken und rechten posterioren STG bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden nicht bestätigt werden. Eine inverse Korrelation von Voluminareduktionen des STG zu formalen Denkstörungen konnte ebenfalls nicht hergestellt werden. Somit konnte die weiterführende These einer Diskonnetivitätsstörung bei schizophrenen Störungen nicht bestätigt werden. Die negativen Ergebnisse dieser Studie beruhen wohl im Vergleich zu den bisherigen Studien in erster Linie auf eine unterschiedliche Patientenpopulation bzw. auf einen unterschiedlichen Krankheitsverlauf in der Population. Insbesondere scheinen hierbei die gute Symptomremission während der stationären Behandlung als auch das methodische Auswahlverfahren der zu untersuchen Probanden maßgeblich zu sein. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die hier vorgestellten Ergebnisse an einer großen Patientenstichprobe keine Reduktion der grauen Substanz des linken posterioren STG nachweisen konnten. Darüber hinaus fanden sich in in der untersuchten Region keine Hinweise für gestörte Lateralisierungsverhältnisse bei schizophrenen Patienten. Gleichzeitig weist die fehlende Assoziation von klinischen Daten mit der darunterliegenden anatomischen Makrostruktur des STG darauf hin, dass die Zusammenführung von strukturellen und funktionellen Daten nicht immer einfache Erklärungen für die Schizophrenieforschung liefern kann.
