Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 11/19 Archiv

Die Prognose beim Lungenkarzinom ist trotz großer Fortschritte in Diagnostik und Therapie weiterhin, auch in frühen, potentiell kurablen Stadien, sehr schlecht. Auf der Suche nach Variablen, die eine Abschätzung der Prognose erlauben, wurden viele Parameter untersucht, unter denen das UICC-Stadium auf Grund seiner großen Aussagekraft einen hohen Stellenwert besitzt. Neben den klinischen Faktoren, wie UICC-Stadium, Alter, Geschlecht, Histologie oder Grading, wurden in den letzten Jahren zunehmend auch onkologische Biomarker in Bezug auf ihre prognostische Aussagekraft untersucht. Die in der Literatur beschriebenen Ergebnisse solcher Prognoseauswertungen sind für die einzelnen Parameter sehr heterogen. Die Zahl der Studien, insbesondere mit multivariater Analyse, die sich mit onkologischen Biomarkern im Vergleich zu etablierten Prognosefaktoren und anderen laborchemischen Routineparameter beschäftigt haben, ist sehr gering. In der vorliegenden Arbeit wurden neben den etablierten klinischen Prognosefaktoren (Alter, Geschlecht, Histologie, pT-Status, pN-Status, UICC-Stadium) die onkologischen Biomarker CEA und CYFRA 21-1 bei Patienten mit operiertem, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom analysiert. Diese beiden Parameter sind bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom sowohl für die Prognoseabschätzung als auch für das Therapieansprechen und im Rahmen der Nachsorge am Bedeutendsten. Darüber hinaus wurden gängige laborchemische Variablen in die Betrachtung mit einbezogen (Natrium, Kalium, Kalzium, Hämoglobin, Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl, GOT, y-GT, LDH, aP, CHE, Kreatinin, CRP, Glukose), wobei schon früh versucht wurde, aus Veränderungen dieser laborchemischen Parameter prognostische Daten abzuleiten. Die Betrachtung der klassischen Variablen wurde allerdings mittlerweile durch immer „neue“ Biomarker nahezu vollständig verdrängt. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit sowohl Parameter der klassischen Labordiagnostik als auch „neue“ onkologische Biomarker evaluiert. Zunächst wurde eine Beeinflussung der Wertlagen der klinisch-chemischen Parameter durch die klinischen Faktoren und eine mögliche Korrelation der klinisch-chemischen Parameter untereinander analysiert. Hierbei zeigte sich ein sehr heterogenes Bild. Es fiel jedoch auf, dass die Mehrzahl der Parameter in ihrer Wertlage durch die Tumorinfiltrationstiefe oder das UICC-Stadium beeinflusst wurden. Parameter, die keine Beeinflussung durch eine dieser beiden Größen zeigten, waren LDH, Kalzium, Kreatinin, GOT und Glukose. Daneben waren zwei weitere Punkte sehr auffällig: Zum Einen wurde keiner der Laborparameter in seiner Ausprägung signifikant durch den pN-Status beeinflusst. Zum Anderen zeigte Kalzium, als einziger Wert, keine Abhängigkeit seiner Wertlage von einer der klinischen Kenngrößen. In der univariaten Analyse der klinischen Parameter zeigte sich eine negative prognostische Aussagekraft für männliches Geschlecht, Alter größer 65 Jahre sowie zunehmendes pT-, pN- und UICC-Stadium. Bei der univariaten Betrachtung der klinisch-chemischen Variablen lag eine negative prognostische Relevanz vor für CEA größer 8 ng/ml, CYFRA 21-1 größer 2 ng/ml, Natrium kleiner 135 mmol/l, Kalzium kleiner 2,25 mmol/l, CRP größer 0,5 mg/dl, Kreatinin bei Frauen größer 1,0 mg/dl, LDH größer 210 U/l, CHE kleiner 10500 U/l, Hämoglobin bei Männern kleiner 13 g/dl sowie Erythrozytenzahl bei Männern kleiner 4,5 T/l. Für die multivariate Analyse dieser Arbeit wurde zunächst ein Modell, das ausschließlich aus klinischen Variablen bestand, erstellt. Dabei erwies es sich als optimal, Geschlecht, Alter mit einem Grenzwert von 65 Jahren, pT-Status und pN-Status getrennt zu berücksichtigen. Im Anschluss erfolgte eine Signifikanzprüfung für alle Laborparameter (stetig logarithmiert zur Basis 2). In dieser Prüfung zeigten sich CEA, CYFRA 21-1, Hämoglobin und Erythrozytenzahl als signifikante Parameter. Im nächsten Schritt erfolgte eine Prüfung derjenigen Parameter auf Signifikanz, für die in der univariaten Betrachtung ein möglicher Grenzwert ermittelt werden konnte. Hierbei verblieb als einziger signifikanter Parameter die Laktatdehydrogenase (LDH) mit einem Grenzwert von 210 U/l. Abschließend wurden alle im Modell verbliebenen Variablen auf Wechselwirkungen sowie auf Zeitabhängigkeit getestet, wobei sich einzig für die LDH eine Zeitabhängigkeit zeigte. Es wurden zwei mögliche Prognosemodelle aus den untersuchten klinischen und laborchemischen Parametern erstellt. Modell I umfasste Alter, Geschlecht, pT- und pN-Status sowie die onkologischen Biomarker CEA und CYFRA 21-1, wobei die beiden onkologischen Biomarker jeweils in logarithmierter Form zur Basis 2 integriert wurden. In Modell II gingen neben Alter, Geschlecht, pT- und pN-Status CEA, LDH und Hämoglobinwert ein. CEA und LDH wurden wiederum in logarithmierter Form zur Basis 2 eingeschlossen. LDH wurde einerseits Grenzwert bezogen (Cut-off 210 U/l) und andererseits zeitabhängig in das Modell eingeschlossen. Aus beiden Modellen wurden mit Hilfe der zugehörigen ß-Koeffizienten Scores erstellt und die Patienten in Tertile gruppiert, wobei der Score aus Modell II auf Grund der größeren Zahl eingeschlossener Parameter in verschiedenen klinischen Subgruppen (Trennung nach Geschlecht, Alter, Histologie oder UICC-Stadium) getestet wurde. Mit Hilfe des Scores war es möglich, sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den einzelnen Subgruppen signifikant zwischen günstigen und ungünstigen Prognosegruppen zu trennen. Somit lässt sich, vor allem in Hinblick auf die Heterogenität der in der Literatur dargestellten Ergebnisse zu möglichen Prognosefaktoren, feststellen, dass eine Prognoseabschätzung eher durch multifaktorielle Modelle als durch die Betrachtung von Einzelfaktoren erfolgen sollte. Des Weiteren sollten in solchen Modellen neben neuen, vielversprechenden laborchemischen Parametern auch etablierte Laborvariablen sowie klinische Faktoren berücksichtigt werden.

Several studies reported that respiration interacts with olfactory perception. Therefore, in the pilot study of this experiment series human breathing was investigated during an olfactory experiment. Breathing parameters (respiratory minute volume, respiratory amplitude, and breathing rate) were quantified in response to odor stimulation and olfactory imagery. We provide evidence that respiration changed during smelling and during olfactory imagery in comparison to the baseline condition. In conclusion, olfactory perception and olfactory imagery both have an impact on the human respiratory profile, which is hypothesized to be based on a common underlying mechanism named sniffing. Our findings underline that for certain aspects of olfactory research it may be necessary to control and/or monitor respiration during olfactory stimulation. The human ability to localize odors has been investigated in a limited number of studies, but the findings are contradictory. We hypothesized that this was mainly due to differential effects of olfactory and trigeminal stimulation. Only few substances excite selectively the olfactory system. One of them is hydrogen sulphide (H2S). In contrast, most odorants stimulate both olfactory and trigeminal receptors of the nasal mucosa. The main goal of this study was to test the human ability to localize substances, which excite the olfactory system selectively. For this purpose we performed localization experiment using low and high concentrations of the pure odorant H2S, the olfactory-trigeminal substance isoamyl acetate (IAA), and the trigeminal substance carbon dioxide (CO2). In preparation for the localization study a detection experiment was carried out to ensure that subjects perceived the applied stimuli consciously. The aim of the detection study was to quantify the human sensitivity in response to stimulation with H2S, IAA, and CO2. We tested healthy subjects using an event-related experimental design. The olfactory stimulation was performed using an olfactometer. The results showed that humans are able to detect H2S in low concentration (2 ppm) with moderate sensitivity, and possess a high sensitivity in response to stimulation with 8ppm H2S, 50% v/v CO2, and 17.5% v/v IAA. The localization experiment revealed that subjects can localize H2S neither in low nor in high concentrations. In contrast to that, subjects possess an ability to localize both IAA and CO2 stimuli. These results clearly demonstrate that humans are able to localize odorants which excite the trigeminal system, but they are not able to localize odors that stimulate the olfactory system exclusively, in spite of consciously perceiving the stimuli.

Internationale Analysen stimmen darin überein, dass medizinische Fehler vorrangig aus Systemfehlern – aus den Organisationsmängeln in der Gesundheitsversorgung – resultieren. Individuelle Versäumnisse der Fachleute im Gesundheitswesen sind dagegen – quantitativ – nur nachrangig für das Entstehen medizinischer Fehler von Bedeutung. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen im stationären Bereich und auch zu den häufigsten vermeidbaren Problemen gehören international Arzneimittelkomplikationen. Die Hypothese, dass auch hierzulande, im Gegensatz zu der allgemein akzeptierten, juristischen Betrachtungsweise der Problematik, die medizinischen Behandlungsfehler nicht isoliert durch einzelne Personen herbeigeführt, sondern durch die bestehenden Lücken im Gesundheitssystem in unterschiedlichem Maße begünstigt werden, sollte an einem kleinen Patientenkollektiv, das mit Methotrexat behandelt wurde, geprüft werden. Von 1992 bis 2006 wurden sämtliche im Institut für Rechtsmedizin der Universität München autopsierten Fälle einer letal wirksamen absoluten oder relativen MTX-Überdosierung erfasst. Unter Verwendung des modifizierten "London-Protokols" wurden die Krankenblattunterlagen, die umfangreichen staatsanwaltlichen Ermittlungsakten, die Obduktionsergebnisse sowie die Ergebnisse der chemisch-toxikologischen und histologischen Untersuchung ausgewertet. Innerhalb von 15 Jahren wurden im Institut für Rechtsmedizin insgesamt acht Fälle einer tödlichen MTX-Überdosierung bearbeitet. Bei sieben von acht Patienten bestand eine primäre chronische Polyartritis, bei einer weiteren Patientin erfolgte die MTX-Therapie wegen eines vermuteten metastasierten Dickdarmkarzinoms. Mit einer Ausnahme betraf die Fehlbehandlung Frauen. Ein unmittelbarer, bzw. mittelbarer kausaler Zusammenhang zwischen einer MTX-Überdosierung und dem Todeseintritt konnte in allen Fällen zweifelsfrei belegt werden. In fünf Fällen betraf die Fehlbehandlung mit MTX die Häufigkeit der Substanzverabreichung, z. B. je 10 mg an 23 aufeinander folgenden Tagen, statt 10 mg pro Woche. Bei einer Patientin lag bei Nichtberücksichtigung einer erheblich eingeschränkten Nierenfunktion eine relative Überdosierung der Substanz vor. Eine weitere Patientin starb infolge einer mangelnden Überwachung einer per se richtig dosierten MTX-Therapie. Bei einer 54-jährigen Frau wurde eine hochdosierte intravenöse Verabreichung von MTX bei einem angeblichen Tumorleiden ohne jegliche Überprüfung der Indikation und ohne eines sog. "Leukovorin-Schutzes" durchgeführt. Bei der Aufarbeitung der Fälle zeigte sich gerade bei Patienten mit Polyarthrits und MTX-Therapie ein sehr ähnlicher Verlauf im Hinblick auf die diagnostischen Maßnahmen und Interpretation der Befunde nach dem Auftreten der ersten Symptome. Die Analyse der Fälle zeigte, dass ein gleichzeitiges Wirksamwerden zahlreicher Faktoren wie mangelnde Kommunikation zwischen den Leistungserbringern, unzureichende Ausbildung des Personals, mangelhafte Patientenaufklärung u.a. zum Behandlungsfehler geführt haben. Hiermit konnte die Hypothese eines multifaktoriellen Geschehens beim Zustandekommen eines Behandlungsfehlers bestätigt werden, wonach individuelle Versäumnisse der Leistungserbringer quantitativ nur nachrangig für das Entstehen von Fehlern in der Gesundheitsversorgung von Bedeutung sind. Vielmehr sind Fehler als Konsequenzen und weniger als Ursachen anzusehen. Die vorliegende Studie führte darüber hinaus zu der Erkenntnis, dass derartige Fälle nicht pauschal, sondern nur mit einem enormen Zeitaufwand und unter der Berücksichtigung der Begebenheiten eines jeden Einzelfalls untersucht werden können und dürfen.