Die prognostische Aussagekraft onkologischer Biomarker im operablen Stadium des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

Die Prognose beim Lungenkarzinom ist trotz großer Fortschritte in
Diagnostik und Therapie weiterhin, auch in frühen, potentiell
kurablen Stadien, sehr schlecht. Auf der Suche nach Variablen, die
eine Abschätzung der Prognose erlauben, wurden viele Parameter
untersucht, unter denen das UICC-Stadium auf Grund seiner großen
Aussagekraft einen hohen Stellenwert besitzt. Neben den klinischen
Faktoren, wie UICC-Stadium, Alter, Geschlecht, Histologie oder
Grading, wurden in den letzten Jahren zunehmend auch onkologische
Biomarker in Bezug auf ihre prognostische Aussagekraft untersucht.
Die in der Literatur beschriebenen Ergebnisse solcher
Prognoseauswertungen sind für die einzelnen Parameter sehr
heterogen. Die Zahl der Studien, insbesondere mit multivariater
Analyse, die sich mit onkologischen Biomarkern im Vergleich zu
etablierten Prognosefaktoren und anderen laborchemischen
Routineparameter beschäftigt haben, ist sehr gering. In der
vorliegenden Arbeit wurden neben den etablierten klinischen
Prognosefaktoren (Alter, Geschlecht, Histologie, pT-Status,
pN-Status, UICC-Stadium) die onkologischen Biomarker CEA und CYFRA
21-1 bei Patienten mit operiertem, nicht-kleinzelligen
Lungenkarzinom analysiert. Diese beiden Parameter sind bei
Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom sowohl für die
Prognoseabschätzung als auch für das Therapieansprechen und im
Rahmen der Nachsorge am Bedeutendsten. Darüber hinaus wurden
gängige laborchemische Variablen in die Betrachtung mit einbezogen
(Natrium, Kalium, Kalzium, Hämoglobin, Erythrozytenzahl,
Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl, GOT, y-GT, LDH, aP, CHE,
Kreatinin, CRP, Glukose), wobei schon früh versucht wurde, aus
Veränderungen dieser laborchemischen Parameter prognostische Daten
abzuleiten. Die Betrachtung der klassischen Variablen wurde
allerdings mittlerweile durch immer „neue“ Biomarker nahezu
vollständig verdrängt. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit
sowohl Parameter der klassischen Labordiagnostik als auch „neue“
onkologische Biomarker evaluiert. Zunächst wurde eine Beeinflussung
der Wertlagen der klinisch-chemischen Parameter durch die
klinischen Faktoren und eine mögliche Korrelation der
klinisch-chemischen Parameter untereinander analysiert. Hierbei
zeigte sich ein sehr heterogenes Bild. Es fiel jedoch auf, dass die
Mehrzahl der Parameter in ihrer Wertlage durch die
Tumorinfiltrationstiefe oder das UICC-Stadium beeinflusst wurden.
Parameter, die keine Beeinflussung durch eine dieser beiden Größen
zeigten, waren LDH, Kalzium, Kreatinin, GOT und Glukose. Daneben
waren zwei weitere Punkte sehr auffällig: Zum Einen wurde keiner
der Laborparameter in seiner Ausprägung signifikant durch den
pN-Status beeinflusst. Zum Anderen zeigte Kalzium, als einziger
Wert, keine Abhängigkeit seiner Wertlage von einer der klinischen
Kenngrößen. In der univariaten Analyse der klinischen Parameter
zeigte sich eine negative prognostische Aussagekraft für männliches
Geschlecht, Alter größer 65 Jahre sowie zunehmendes pT-, pN- und
UICC-Stadium. Bei der univariaten Betrachtung der
klinisch-chemischen Variablen lag eine negative prognostische
Relevanz vor für CEA größer 8 ng/ml, CYFRA 21-1 größer 2 ng/ml,
Natrium kleiner 135 mmol/l, Kalzium kleiner 2,25 mmol/l, CRP größer
0,5 mg/dl, Kreatinin bei Frauen größer 1,0 mg/dl, LDH größer 210
U/l, CHE kleiner 10500 U/l, Hämoglobin bei Männern kleiner 13 g/dl
sowie Erythrozytenzahl bei Männern kleiner 4,5 T/l. Für die
multivariate Analyse dieser Arbeit wurde zunächst ein Modell, das
ausschließlich aus klinischen Variablen bestand, erstellt. Dabei
erwies es sich als optimal, Geschlecht, Alter mit einem Grenzwert
von 65 Jahren, pT-Status und pN-Status getrennt zu berücksichtigen.
Im Anschluss erfolgte eine Signifikanzprüfung für alle
Laborparameter (stetig logarithmiert zur Basis 2). In dieser
Prüfung zeigten sich CEA, CYFRA 21-1, Hämoglobin und
Erythrozytenzahl als signifikante Parameter. Im nächsten Schritt
erfolgte eine Prüfung derjenigen Parameter auf Signifikanz, für die
in der univariaten Betrachtung ein möglicher Grenzwert ermittelt
werden konnte. Hierbei verblieb als einziger signifikanter
Parameter die Laktatdehydrogenase (LDH) mit einem Grenzwert von 210
U/l. Abschließend wurden alle im Modell verbliebenen Variablen auf
Wechselwirkungen sowie auf Zeitabhängigkeit getestet, wobei sich
einzig für die LDH eine Zeitabhängigkeit zeigte. Es wurden zwei
mögliche Prognosemodelle aus den untersuchten klinischen und
laborchemischen Parametern erstellt. Modell I umfasste Alter,
Geschlecht, pT- und pN-Status sowie die onkologischen Biomarker CEA
und CYFRA 21-1, wobei die beiden onkologischen Biomarker jeweils in
logarithmierter Form zur Basis 2 integriert wurden. In Modell II
gingen neben Alter, Geschlecht, pT- und pN-Status CEA, LDH und
Hämoglobinwert ein. CEA und LDH wurden wiederum in logarithmierter
Form zur Basis 2 eingeschlossen. LDH wurde einerseits Grenzwert
bezogen (Cut-off 210 U/l) und andererseits zeitabhängig in das
Modell eingeschlossen. Aus beiden Modellen wurden mit Hilfe der
zugehörigen ß-Koeffizienten Scores erstellt und die Patienten in
Tertile gruppiert, wobei der Score aus Modell II auf Grund der
größeren Zahl eingeschlossener Parameter in verschiedenen
klinischen Subgruppen (Trennung nach Geschlecht, Alter, Histologie
oder UICC-Stadium) getestet wurde. Mit Hilfe des Scores war es
möglich, sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den einzelnen
Subgruppen signifikant zwischen günstigen und ungünstigen
Prognosegruppen zu trennen. Somit lässt sich, vor allem in Hinblick
auf die Heterogenität der in der Literatur dargestellten Ergebnisse
zu möglichen Prognosefaktoren, feststellen, dass eine
Prognoseabschätzung eher durch multifaktorielle Modelle als durch
die Betrachtung von Einzelfaktoren erfolgen sollte. Des Weiteren
sollten in solchen Modellen neben neuen, vielversprechenden
laborchemischen Parametern auch etablierte Laborvariablen sowie
klinische Faktoren berücksichtigt werden.