Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 06/19 Archiv

This work was intended to evaluate two supplementation strategies to improve long-chain omega-3 fatty acid (n-3 LCPUFA) status in healthy adults. Two randomised, double blind, placebo-controlled intervention studies with parallel design were performed. The first study investigated the effects of a docosahexaenoic acid (DHA)-rich, almost eicosapentaenoic acid (EPA)-free microalgae oil (Ulkenia sp.) on red blood cell (RBC) and plasma fatty acids, plasma lipids and several safety parameters. Normolipidaemic vegetarians (87 f, 27 m) consumed daily microalgae oil (0.94 g DHA/d) or olive oil (as placebo) for 8 wk. DHA supplementation significantly increased DHA levels in RBC total lipids (from 4.4 to 7.9 wt%, means), in RBC phosphatidylethanolamine (from 6.5 to 12.1 wt%), in RBC phosphatidylcholine (from 1.4 to 3.8 wt%), and in plasma phospholipids (from 2.8 to 7.4 wt%). EPA levels rose to a much lesser extent. Microalgae oil provided for an increase in omega-3 index (from 4.8 to 8.4 wt%); after intervention, 69% of DHA supplemented subjects, but no subject of the placebo group reached an omega-3 index with a desirable value > 8 wt%. DHA supplementation decreased plasma triacylglycerol (TG) by 23% from 1.08 to 0.83 mmol/l. Plasma total, LDL and HDL cholesterol increased significantly in the DHA group, resulting in a lower TG:HDL cholesterol ratio and unchanged LDL:HDL and total cholesterol:HDL cholesterol ratios. The intake of DHA-rich microalgae oil did not result in any physiologically relevant changes of safety and haemostatic factors. In conclusion, DHA-rich oil from microalgae Ulkenia sp. was well tolerated and can be considered a suitable vegetarian source of n-3 LCPUFA. Although DHA supplementation improved some cardiovascular risk factors (plasma TG, TG:HDL cholesterol ratio), LDL cholesterol increased. Therefore, the overall effects of this intervention on cardiovascular risk deserve further investigation. The second study investigated the effects of a fish oil / evening primrose oil (FO/EPO) blend (456 mg DHA/day and 353 mg gamma-linolenic acid (GLA)/day) compared to a placebo (mixture of habitual dietary fatty acids) on the plasma fatty acid (FA) composition in two groups of 20 non-pregnant women. FA were quantified in plasma total lipids, phospholipids, cholesterol esters, and TG at weeks 0, 4, 6 and 8. After 8 weeks of intervention, percentage changes from baseline values of plasma total lipid FA were significantly different between FO/EPO and placebo for GLA (+49.9% vs. +2.1%, means), dihomo-gamma-linolenic acid (DGLA, +13.8% vs. +0.7%) and DHA (+59.6% vs. +5.5%), while there was no significant difference for arachidonic acid (ARA, -2.2% vs. -5.9%). FA changes were largely comparable between plasma lipid fractions. As compared to placebo, FO/EPO supplementation did not result in any physiologically relevant changes of safety parameters (blood cell count, liver enzymes). In conclusion, in women of childbearing age the tested FO/EPO blend is well tolerated and appears safe. It increases plasma GLA, DGLA, and DHA levels without impairing ARA status. These data provide a basis for testing this FO/EPO blend in pregnant women for its effects on maternal and neonatal FA status and infant development.

In der akuten myeloischen Leukämie (AML) sind zwei Cluster aktivierender Mutationen im ´FMS-like tyrosine kinase-3´ (FLT3)-Gen bekannt: FLT3-´internal tandem duplications´ (FLT3-ITD) in der juxtamembranösen (JM)-Domäne in 20 - 25 % der Patienten und FLT3-Punktmutationen in der Tyrosinkinasedomäne (FLT3-TKD) in 7 – 10 % der Patienten. In dieser Studie haben wir eine neue Klasse aktivierender Punktmutationen (PM) charakterisiert, die in einem 16-Aminosäuren-Abschnitt der JM-Domäne von FLT3 (FLT3-JM-PM) lokalisiert sind. Die Expression von vier FLT3-JM-PM in IL-3-abhängigen Ba/F3-Zellen führte zu wachstumsfaktor-unabhängigem Wachstum, Hyperproliferation in Gegenwart von FL und Resistenz gegenüber apoptotischem Zelltod. FLT3-JM-PM-Rezeptoren waren autophosphoryliert und zeigten verglichen mit FLT3-WT-Rezeptoren eine höhere konstitutive Dimerisierungsrate. Als einen molekularen Mechanismus konnten wir die Aktivierung von STAT5 und eine erhöhte Expression von Bcl-x(L) in allen FLT3-JM-PM-exprimierenden Zellen im Vergleich zu FLT3-WT-Zellen zeigen. Der FLT3-Inhibitor PKC412 inhibierte das wachstumsfaktor-unabhängige Wachstum der FLT3-JM-PM-Zellen. Verglichen mit FLT3-ITD- und FLT3-TKD-Zellen, zeigten die FLT3-JM-PM-Zellen ein schwächeres Transformationspotential, verbunden mit geringerer Autophosphorylierung des Rezeptors und dessen nachgeordneten Ziel-Protein STAT5. Die Kartierung der FLT3-JM-PM auf die Kristallstruktur des FLT3-Proteins zeigte, dass diese Punktmutationen wahrscheinlich die Stabilität der autoinhibitorischen JM-Domäne reduzieren. Dies liefert eine strukturelle Erklärung für das transformierende Potential dieser neuen Klasse aktivierender Mutationen von FLT3. Die defekte Negativ-Regulation aktivierter Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) ist ein bekannter Mechanismus der Onkogenese. Die RTK FLT3 wird in frühen myeloischen und lymphoiden Progenitorzellen exprimiert und ist an der Pathogenese der AML beteiligt. Das ´Casitas B-lineage lymphoma´ (CBL)-Protein ist in der Evolution stark konserviert und übernimmt wichtige Funktionen in der Negativ-Regulation der Signalübertragung verschiedener Zelloberflächenrezeptoren. Zwei CBL-Deletionsmutanten, die in vitro Fibroblasten transformieren, wurden aus murinen Retroviren isoliert, die Vorläufer-B-Zelllymphome induzieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CBL nach FL-Stimulierung von FLT3-WT-exprimierenden Ba/F3-Zellen phosphoryliert wird und damit in die FLT3-nachgeordnete Signaltransduktion involviert ist. Die Koexpression der CBL-Deletionsmutanten CBL-70Z oder v-CBL mit FLT3 führt zur Transformation von Ba/F3-Zellen. Das transformierende Potential wird durch den FLT3-Rezeptor vermittelt, da die selektiven FLT3-PTK-Inhibitoren SU5614 und PKC412 die Proliferation der FLT3-WT/CBL-mutanten-Zellen vollständig aufheben. Die Aktivierung des PI3K/mTOR/AKT-Signalweges, jedoch nicht der SRC-Kinasen und MAPK, trägt wesentlich zum hyperproliferierenden Phänotyp der FLT3-WT/CBL-mutanten Zellen nach Ligandenstimulierung bei. Die Koexpression von CBL-70Z oder v-CBL mit FLT3 führt zur konstitutiven Aktivierung der FLT3-Rezeptoren sowie STAT5 und AKT. Nach FL-Stimulierung konnten wir eine Hyperaktivierung von STAT5 und AKT in FLT3-WT/CBL-70Z und FLT3-WT/v-CBL-Zellen beobachten. An der Interaktion von CBL und FLT3 sind die TKB-Domäne des CBL-Proteins und die JM-Tyrosine Y589 und Y599 des FLT3-Rezeptors beteiligt. Die Internalisierung der FLT3-Rezeptoren wird durch die Koexpression von CBL-70Z nicht verändert. Allerdings ist CBL an der Ubiquitinierung und Degradierung von Rezeptoren beteiligt und wir konnten zeigen, dass CBL-WT die Dephosphorylierung und Degradierung des FLT3-Rezeptors fördert. Es wurde vorgeschlagen, dass die CBL-Deletionsmutanten in dominant-negativer Weise agieren und die negativ-regulatorische Funktion von CBL-WT blockieren. Wir haben eine CBL-Deletionsmutante in den AML Zelllinie MOLM-13 und MOLM-14 identifiziert. Dieser CBL-Mutante fehlt Exon 8, das für Teile der Linker- und RING-Finger-Domäne kodiert, und erinnert an CBL-70Z. Die Entdeckung einer möglicherweise transformierenden CBL-Mutante in AML-Zellen unterstützt die Hypothese, dass CBL zum malignen Phänotyp der AML beiträgt. Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass die strukturelle oder funktionelle Inaktivierung negativ-regulatorischer Mechanismen das transformierende Potential von FLT3 aktivieren kann: 1. Der Verlust der Autoinhibition durch Punktmutationen, die die geordnete Konformation der autoinhibitorischen JM-Domäne stören. 2. Die funktionelle Inaktivierung eines negativ-regulatorischen Proteins durch ´loss-of-function´-Mutationen. Diese Daten unterstreichen die zentrale Rolle von FLT3 in der Leukämogenese und als ein Zielprotein für therapeutische Ansätze.

Diese Studie untersucht ein ergänzendes Behandlungskonzept für Patienten mit klassischer Phenylketonurie, in dessen Mittelpunkt die zusätzliche Supplementierung mit der längerkettigen, mehrfach ungesättigten Fettsäure Docosahexaensäure steht. Hintergrund sind differenzierte psychomotorische und elektrophysiologische Untersuchungen, die Leistungsdefizite bei konventionell behandelten PKU-Patienten nachweisen. Zudem steht die berechtigte Vermutung, dass es unter der konventionellen Behandlung zu Imbalancen im Fettsäurestoffwechsel insbesondere der Docosahexaensäure kommt, die jedoch für die Entwicklung des zentralen Nervensystems eine bedeutende Rolle einnimmt. Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um einen unverblindeten Parallelgruppenvergleich. Untersucht werden 36 Patienten mit klassischer Phenylketonurie und eine gesunde Vergleichspopulation im Alter zwischen 1 und 12 Jahren. Zielkriterien sind die Latenzen visuell evozierter Potentiale und feinmotorische Fähigkeiten beider Gruppen vor und nach einer 90tägigen definierten Supplementierung der PKU-Patienten mit docosahexaenreichen Lachsölkapseln.

In einer retrospektiven Fallkontrollstudie wurden alle 59 NEC-Kinder, die zwischen 1994 und 1999 in einer Münchener kinderchirurgischen Abteilung an einer gesicherten NEC operiert wurden mit 59, nach sieben Kriterien gepaarten Kontrollkinder verglichen, um eventuelle Unterschiede in der enteralen Ernährung aufzudecken. Die enterale Ernährung gilt laut einiger Autoren als Risiokfaktor für die Entwicklung einer NEC. Nach Auswertung der Daten kam es zu dem Ergebnis, dass weder der Zeitpunkt der ersten enteralen Ernährung, noch die Steigerungsrate bis zum Abschluss des enteralen Nahrungsaufbaus, noch die Art der enteralen Ernährung (Muttremilch/Formelnahrung) signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen waren. Ob aber die enterale Ernährung als Risikofaktor ausgeschlossen werden kann, können nur prospektive Studien leisten.

Seit Einführung der Autofluoreszenzbronchoskopie 1993 wurden 18 Studien zu diesem Verfahren publiziert, die sehr widersprüchliche Ergebnisse aufweisen. Um die klinische Wertigkeit der Autofluoreszenzbronchoskopie bei dieser unklaren Studienlage erneut zu evaluieren wurde die Europäische Multicenterstudie konzipiert. Es ist die erste randomisierte, zweiarmige Mulitcenterstudie, die prospektiv den alleinigen Einsatz der Weisslichtbronchoskopie mit der Kombination von Weisslicht- und Autofluoreszenzbronchoskopie zur Detektion von Dysplasien II/III und CIS bei statistisch gesicherter Kollektivgrösse vergleicht. Es ergab sich eine signifikante Zunahme der Sensitivität um den Faktor 1,42 (p=0,037) von 57,9% auf 82,3% durch Hinzunahme der Autofluoreszenzbronchoskopie. Die Detektionsrate für Dysplasien II/III stieg signifikant um den Faktor 2,1 (p=0,03); für CIS um den Faktor 1,24 (p=0,75; nicht signifikant).

Hintergrund: Etwa drei Prozent aller Krebserkrankungen des Menschen sind Karzinome der Harn-blase (TCCB), wobei das TCCB der häufigste maligne Tumor des Harntraktes und nach dem Prostatakarzinom der zweithäufigste des Urogenitaltrakts ist. Die wesentli-chen Riskofaktoren sind Alter und (männliches) Geschlecht sowie einige chemische Noxen und Nikotinabusus. Die Inzidenz des TCCBs ist proportional ansteigend mit zu dem Lebensalter der Pat mit einem Altersgipfel um das 65. Lebensjahr. Weniger als 1% der Patienten Pat mit einem TCCB sind bei Erstdiagnose (ED) jünger als 45 Jahre. Die Prognose dieser Pat. ist nur unzureichend an größeren Fallzahlen dokumentiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Langzeitverlauf dieser Pat. zu beobachten. Material und Methode: Mittels einer telephonischen und schriftlichen Befragung anhand eines vorher erar-beiteten Fragebogens wurden 57 Pat. (=PG 45) mit einem Durchschnittsalter von 37,4 Jahren (17-45 Jahre) und einem oberflächlichen TCCB (< T2) hinsichtlich des Rezidivverhaltens mit einem identischen Kontrollkollektiv (TNM, Grading, Risikopro-fil), das älter als 65 Jahre alt war (65-98 Jahre, Ø73,4 Jahre, n=217, =KK65), vergli-chen. Die Patientensubgruppen wurden hierbei aus der Urologischen Klinik der Lud-wig-Maximilians Universität München und der Urologischen Klinik der St. Josef-Klinik in Regensburg rekrutiert. Die medianen zensierten Nachbeobachtungszeiten (d.h. für die Pat. ohne Rezidiv) betrugen 53 (PG 45) und 36,6 Monate (KK 65). Berechnungen zur Rezidivwahrscheinlichkeit wurden mittels der Methode von Kaplan-Meier durch-geführt, Log-Rank-Test, Vierfeldertafel-Analyse und der Chi-Quadrat Test dienten der Überprüfung signifikanter Unterschiede beider Kollektive. Ergebnisse: Bei ED fanden sich signifikante Unterschiede in beiden Patientenkollektiven bzgl. Tumostadium und Tumorgrading, wobei sich in der KK65 jeweils ein fortgeschrittene-res Tumorstadium sowie ein schlechteres Tumorgrading zeigten. Auch bei der übli-chen Unterscheidung in (oberflächliche) low-, intermediate- und (aggressivere) high-risk Tumore fanden sich signifikante Unterschiede zum Nachteil des älteren Kontroll-kollektivs. Was die Rezidivinzidenz betrifft, so entwickelten 29/57 der jungen Pat. (PG 45) ein Rezidiv. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug 89 (PG 45) vs. 72 Monate (KK 65) (log rank 0,392). Nach 10 Jahren betrug die tumorspezifische Rezidivrate nach Kap-lan-Meier-Schätzung 51,6 % (PG 45) gegenüber 61,6 % (KK 65). Von den Patienten, die bis zum 5. Jahr tumorfrei waren, entwickelten laut Kaplan-Meier-Schätzung nach weiteren fünf Jahren noch 20,5 % (PG 45) und bei dem Kontrollkollektiv noch 25,9 % ein Rezidiv. Schlussfolgerung: Das Risiko in beiden Subgruppen, nach 5 Jahren tumorfreien Intervalls ein Rezidiv zu erleiden ist nicht unerheblich. Die Prognose junger Pat. mit einem TCCB bezüg-lich des Rezidivverhaltens unterscheidet sich nicht von der älterer Patienten. Diese hohe Rate an Rezidiven und Krankheitsprogression bei jungen Patienten mit eigent-lich positiver tumorbiologischen Kriterien sollte Anlass zu weiteren Untersuchungen bezüglich ihrer Ursache. Da die Rezidivrate auch bei Patienten mit initial wenig fort-geschrittenen Karzinom signifikant ist, sollten auch diese Karzinome im Stadium pTa engmaschige Kontrollen erhalten. Die Tumornachsorge bei jüngeren Patienten sollte auch im Langzeitverlauf den Richtlinien älterer Pat. entsprechen.

Bei der Untersuchung 50 sprachentwicklungsverzögerter Zweijähriger, d.h. Kinder die mit 24 Monaten weniger als 50 Wörter aktiv beherrschen, mittels Elternfragenbögen (CBCL und Toddler-Scale) zeigte sich, dass diese eher zu internalisierenden Verhaltensbesonderheiten neigen als die 50 Kinder der sprachlich unauffällig entwickelten Kontrollgruppe. Die "Late Talkers" waren vor allem in den Bereichen "Anpassung" und "Annäherung" aufällig. Folglich scheint es eine gegenseitige Kausalbeziehung zwischen Sprachschwierigkeiten und Problemen im sozial emotionalen Bereich bereits bei zweijährigen Kindern zu geben.

Als zentrales Achsenorgan des menschlichen Skelettes und aufgrund ihrer wesentlichen Bedeutung für die aufrechte Körperhaltung des Menschen sind Morphologie, Funktion und Degenerationserscheinungen oder Verletzungen der Wirbelsäule seit Jahrzehnten von besonderem Interesse in der medizinischen Forschung. Um den Kraftfluss durch Wirbelkörper und Bandscheiben bei Gesunden zu untersuchen, werden bis heute verschiedenste Studienmodelle entwickelt. Diese präsentieren jedoch meist nur begrenzte Ergebnisse, weil aufgrund der Komplexität der Bewegungen, der Zusammensetzung aus vielen Einzelgelenken und nicht zuletzt des Einflusses durch Muskeln und Bändern der Kraftfluss nicht realitätsnah dargestellt werden kann. Ausgehend von der Tatsache, dass die Verteilung der subchondralen Mineralisierung das biologische Korrelat der Langzeitbeanspruchung einer Gelenkfläche darstellt, war das Ziel dieser Studie, individuelle Mineralisierungsmuster der einzelnen Wirbelkörperendplatten der gesamten Wirbelsäule beim gesunden Menschen darzustellen und den jeweiligen Kalziumgehalt einer Endplatte zu bestimmen, um dann auf die Beanspruchung rückschließen zu können. Zu diesem Zweck wurden 10 möglichst gering degenerierte Wirbelsäulen von Leichen entnommen. Mit Hilfe der CT-Osteoabsorptiometrie (CT-OAM) wurde die subchondrale Mineralisierungsverteilung der Deck- und Grundplatten dargestellt und in standardisierten kartographischen Ansichten die Lage der Dichtemaxima dargestellt. Mittels quantitativer CT-OAM (qCT-OAM) wurde der Kalziumgehalt der Endplatten ermittelt und durch Einbeziehung der Endplattenfläche der relative Kalziumgehalt berechnet, wodurch intra- und interindividuelle Vergleiche möglich wurden. Der absolute Kalziumgehalt der Endplatten nahm – ebenso wie die Endplattenfläche – von kranial nach kaudal zu, woraus sich ein annähernd gleichbleibender relativer Kalziumgehalt in Hals-, Brust- und Lendenwirbelsäule ergab. Dies galt für alle untersuchten Wirbelsäulen gleichermaßen, obwohl es deutliche interindividuelle Unterschiede hinsichtlich des Kalzifizierungsgrades gab. Der Kalziumgehalt der Deck- und Grundplatte des Einzelwirbelkörpers unterschied sich bei Brust- und Lendenwirbelkörpern – im Gegensatz zu den Halswirbelkörpern – signifikant. Innerhalb des Wirbelkörpers fanden wir eine Zunahme der Mineralisierung. Im Gegensatz dazu fanden wir in thorakalen und lumbalen Bewegungssegmenten eine signifikante Mineralisierungsabnahme: die kranial einer Bandscheibe gelegene Grundplatte ist geringer mineralisiert als die kaudal gelegene Deckplatte. Wir vermuten, dass die Zunahme der Mineralisierung innerhalb des Wirbelkörpers u.a. durch zusätzliche Lastaufnahme über die in den Wirbelkörper einstrahlenden Wirbelpedikel entsteht. Diese sind je nach Körperhaltung und Durchstoßpunkt der Kraftresultierenden am Kraftfluss durch die Wirbelsäule beteiligt. Die Abnahme der Mineralisierung über eine Bandscheibe hinweg resultiert vermutlich aus deren Verformung bei Belastung. Im Falle degenerierter Bandscheiben konnten wir zeigen, dass diese Last offensichtlich unvermindert an kaudale Wirbelkörper weitergeleitet wird, wodurch es zu einer Mineralisierungszunahme der kaudal gelegenen Deckplatte kommt. Die differenten Ergebnisse der Halswirbelsäule könnten auf dem konvexbogigen Aufbau der Endplatten und der bereits in jungen Jahren ausgebildeten Uncovertebralgelenke durch Spaltenbildung der Bandscheiben beruhen, weshalb keine Lastminderung durch Verformung der Bandscheiben erfolgt. Die flächenhafte Mineralisierung, dargestellt in den Densitogrammen der CT-OAM, zeigte charakteristische Häufungen der Stellen höherer Mineralisierung. Die Endplatten der Halswirbelsäule wiesen vor allem posterolateral eine höhere Mineralisierung auf. In der Brustwirbelsäule dominierten gleichmäßig zirkuläre Mineralisierungsmaxima, während lumbal überwiegend dorsal Stellen höherer Mineralisierung lokalisiert waren. Die Übergänge zwischen Hals-, Brust- und Lendenwirbelsäule waren fließend. Weil sich die Lage des jeweiligen Rotationszentrums einer Bewegung aus dem Winkel der Wirbelpedikel zum Wirbelkörper und aus der variablen Belastung der Bandscheibe ergibt, unterscheiden sich die Hauptbelastungszonen der Endplatten je nach Lage in der Wirbelsäule. Aufgrund der zusätzlichen Einflussnahme der unterschiedlichen Bewegungsgrade der einzelnen Wirbelsäulenabschnitte konnten wir nachweisen, dass es charakteristische regionale (zervikal – thorakal – lumbal) Verteilungsmuster der Hauptbelastungszonen der Wirbelkörperendplatten gibt. Entsprechend der beschriebenen Mineralisierungsmuster verläuft eine Achse der Hauptbeanspruchung durch die Wirbelsäule. Diese verändert sich fließend von dorsolateral im Halsbereich nach gleichmäßig zirkulär auf Höhe der Brustwirbelsäule und schließlich wieder dorsolateral im lumboskralen Bereich. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen zeigen, dass es beim Lebenden charakteristische Beanspruchungsmuster der Wirbelsäule gibt, welche nur durch Berücksichtigung aller am Achsenorgan beteiligten Strukturen verstanden werden können. Die klinische Erfahrung, dass bevorzugt Deckplatten der Hals- und Lendenwirbelsäule frakturieren können wir erstmals morphologisch begründen.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des kürzlich identifizierten Polymorphismus im Gen der Rezeptortyrosinkinase FGFR4 (fibroblast growth factor receptor 4) im besonderen Hinblick auf seine Zusammenhänge mit der humanen Tumorpathogenese näher untersucht. Es handelt sich dabei um eine Keimbahnmutation, die zu einem Austausch der hydrophoben Aminosäure Glycin gegen die hydrophile, stark geladene Aminosäure Arginin an Position 388 (Arg388) und somit zu einer veränderten Proteinstruktur in der Transmembrandomäne des Rezeptors führt. Zuvor publizierte Studien, die Tumore verschiedener Organsysteme mit Fokus auf den FGFR4 Polymorphismus untersuchten, postulieren einen Zusammenhang zwischen der Rezeptormutation und seinem Einfluss auf die Tumorprogression und das Metastasierungspotential. Um diesen Einfluss der Mutation in unserem Tumorkollektiv zu untersuchen, führten wir bei Tumorproben von 301 Patienten, die an einem Plattenepithelkarzinom aus dem Bereich des Oropharynx litten, eine Genotypisierung mittels RFLP-PCR sowie immunhistochemische Untersuchungen durch, um die Expressionsstärke des FGFR4 feststellen zu können. Dabei zeigte sich, dass der FGFR4 in 34% der Fälle in heterozygoter oder homozygoter mutierter Form im Kollektiv vorliegt. Das entspricht einer Allelfrequenz für das Arg388 von 0.2. Die Verteilung der Rezeptorexpression im Kollektiv war weitgehend gleichmäβig verteilt. Um die Auswirkungen der durch die Untersuchungen gewonnenen Parameter auf die Tumorpathogenese festzustellen, wurden sie mit einem umfassenden Datensatz, der aus den Patientenakten gewonnen wurde, korreliert. Statistische Untersuchungen wiesen keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem FGFR4 Genotyp und der Tumorprogression oder einem gesteigertem Metastasierungspotential nach. Auch die in anderen Organsystemen zuvor festgestellte verringerte rezidivfreie Überlebenszeit bei Vorliegen des Arg388 Allels konnte in dem Kollektiv dieser Studie nicht reproduziert werden. Bezüglich der Rezeptorexpression ergaben unsere Untersuchungen Hinweise auf einen Überlebensvorteil bei starker FGFR4 Expression. Signifikante Zusammenhänge zwischen Rezeptorexpression und Tumorgröβe oder Tumorprogression konnten jedoch nicht nachgewiesen werden und decken sich mit den Ergebnissen von Streit et al. Somit können wir die bereits mehrfach postulierte Perspektive nicht stärken, den FGFR4 als Prädiktor oder prognostischen Parameter bei Krebserkrankungen zu deklarieren.

Eines der größten Probleme bei der Behandlung suizidaler Patienten ist die mangelnde Vorhersehbarkeit und Kontrolle sui-zidaler Handlungen. Ziel dieser Dissertation war es, spezifische, von psychiatrischen Diagnosen unabhängige Persönlichkeitseigenschaften zu identifizieren, die mit suizidalem Verhalten assoziiert sind. Dabei kann die Erfassung solcher Persönlichkeitsvariablen sowohl bei der Suche nach einer genetischen Prädisposition suizidalen Verhaltens, als auch zur Risikoabschätzung und Suizidprävention von klinischem Interesse sein. Im Rahmen der Studie wurden 61 Patienten der Psychiatrischen Klinik der Ludwig-Maximilians Universität München, die im Verlauf ihrer Krankengeschichte mindestens einen Suizidversuch durchgeführt hatten, mit 167 psychiatrisch gesunden Kontrollprobanden aus der Bevölkerung Münchens verglichen. Für eine einheitliche und vergleichbare Datenerhebung der suizidalen Handlungen, wurde die Intent Score Scale (Pierce, 1981) und die Basisdokumentation suizidalen Verhaltens (Kulessa et al., 1987) eingesetzt. Soziodemographische Daten der Studienteilnehmer wurden mit spezifischen Anamnesebögen erhoben. Die Persönlichkeitsmerkmale der Studienteilnehmer wurden mit Hilfe des NEO-Persönlichkeitsinventar-R (NEO-PI-R), des Brown-Goodwin Assessment for History of Lifetime Aggression (BGA-HLA) des Buss-Durkee Hostility Inventory (BDHI) und der Barratt Impulsiveness Scale (BIS-5) erfasst. Der soziodemographische Vergleich von Kontroll- und Suizidgruppe zeigte entsprechend der epidemiologischen Datenlage früherer Suizidstudien (Möller et al., 2003) ein jüngeres Durchschnittsalter und einen höheren Anteil Lediger unter den Probanden der Suizidgruppe. Bei der Auswertung der Ergebnisse des NEO-PI-R zeigten sich in der Testdimension Neurotizismus einschließlich der dazugehörigen Unterskalen hochsignifikant höhere, in den Testdimensionen Extraversion und Gewissenhaftigkeit signifikant niedrigere Mittelwerte bei den Probanden der Suizidgruppe. Unter den Probanden der Suizidgruppe zeichneten sich wiederum diejenigen mit einer positiven Suizidfamilienanamnese durch signifikant höhere Neurotizismuswerte aus. Trotz der Einschränkung dieser Ergebnisse durch die Untersuchung von Griens et al. (2002), scheint Neurotizismus eine Persönlichkeitseigenschaft zu sein, die in mit Suizidalität belasteten Familien gehäuft auftritt und entweder ein gemeinsames genetisches Korrelat vermuten lässt oder einem erlernten Verhaltensmuster dieser Familien entspricht. In umgekehrter Weise könnte eine hohe Ausprägung des Persönlichkeitsmerkmals der Gewissenhaftigkeit einen protektiven Faktor für suizidales Verhaltens darstellen, zumal die Auswertung der Ergebnisse des Brown-Goodwin Assessment for History of Lifetime Aggression (BGA-HLA), wonach Probanden der Suizidgruppe eine signifikant höhere Konfliktbereitschaft und häufiger konfrontative Verhaltensweisen zeigen, und somit weniger diszipliniert und angepasst sind, in eine ähnliche Richtung weist. Ebenso lässt sich auch die Auswertung des Buss-Durkee Hostility Inventory (BDHI) einordnen, die unter den Probanden der Suizidgruppe eine höhere Bereitschaft zu körperlichen Auseinandersetzungen (Tätlichkeit) und eine Neigung mit unkontrollierten negativen Affekten zu reagieren (Reizbarkeit), nachweisen konnte. Die vielfach postulierte These, dass Suizidalität mit impulsivem Verhalten oder einer Störung der Impulskontrolle einhergeht, konnten wir nach Auswertung der Daten der Barratt Impulsiveness Scale nicht bestätigten. Somit scheint die Neigung einer Person zu suizidalem Verhalten im Rahmen psychiatrischer Erkrankungen entsprechend dieser Studie weniger die Folge unreflektierten, impulsiven Verhaltens, sondern eher das Ergebnis gesteigerter Konfliktbereitschaft und Reizbarkeit, beziehungsweise die Folge einer mangelnden Fähigkeit Konflikte lösen zu können, vor dem Hintergrund eingeschränkter Gewissenhaftigkeit und mangelnder Selbstdisziplin zu sein.