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Fakultät für Chemie und Pharmazie - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 02/06 Podcast
Zur Synthese des Diterpenoids Eleutherobin aus Weichkorallen der Gattung Eleutherobia und Synthese der Aminosäure 2-Aminohomohistidin

Zur Synthese des Diterpenoids Eleutherobin aus Weichkorallen der Gattung Eleutherobia und Synthese der Aminosäure 2-Aminohomohistidin

Fakultät für Chemie und Pharmazie - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 02/06 vor 20 Jahren

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Vinylimidazole sind wichtige Teilstrukturen vieler biologisch
aktiver Naturstoffe marinen Ursprungs. Allerdings modifiziert die
Natur Vinylimidazoleinheiten oft dadurch, dass eines der
Stickstoffatome methyliert vorliegt – wie in der Seitenkette der
Eleutheside – oder dass sie zu einer 2-Aminoimidazoleinheit
erweitert vorliegen – wie im Fall der Pyrrolimidazolalkaloide. Das
marine Diterpenoid Eleutherobin wurde 1997 aus Weichkorallen der
Gattung Eleutherobia isoliert und gehört zur Naturstoffklasse der
Eleutheside. Später konnte gezeigt werden, dass Eleutherobin
ähnliche antimitotische Wirkung besitzt wie Paclitaxel. Da das
natürliche Vorkommen dieser Verbindung begrenzt ist und bestehende
Syntheserouten lang sind, ist die Entwicklung eines effizienten
Syntheseweges von großem Interesse. In der vorliegenden Arbeit wird
die erste Synthese von 1,2-seco-Cladiellanen als möglichen
Zwischenprodukten auf dem Weg zum Eleuthesid-Grundkörper in nur
drei Stufen beschrieben. Der erfolgreiche Einsatz eines
RuO2/NaIO4-Systems zur oxidativen Zyklisierung von 1,5-Dienen zu
Tetrahydrofuranen ist integraler Bestandteil dieses Weges und
könnte die Synthese von Eleuthesiden erheblich verkürzen. Ausserdem
wird der Naturstoff (S)-Rosiridol, der zuerst aus der Pflanze
Rhodiola rosea isoliert werden konnte, in sieben Stufen
synthetisiert. Das natürliche (S)-Enantiomere wird durch kinetische
Racematspaltung eines intermediären allylischen- / homoallylischen
sekundären Alkohols unter Verwendung einer planar-chiralen Form des
DMAPs erreicht. Die Einbettung der Guanidineinheit von Arginin in
ein 2-Aminoimidazol liefert Argininmimetika mit verringerter
Basizität. Solche Mimetika können bei der Entwicklung
argininhaltiger Wirkstoffe mit vorteilhaften pharmakologischen
Eigenschaften nützlich sein. In dieser Arbeit wird eine effiziente
Synthese des neuen Argininmimetikums 2-Aminohomohistidin
beschrieben und es wird gezeigt, dass die Einbettung der
Guanidineinheit in eine 2-Aminoimidazoleinheit den pKS-Wert um ca.
4 Einheiten senkt. Erste biologische Tests zeigen zudem, dass
2-Aminohomohistidin ein besserer Inhibitor des
GABA-Transportproteins GAT-3 ist als Arginin. Die erfolgreiche
orthogonale Schützung von 2-Aminohomohistidin erlaubt nun auch die
Verwendung dieser Aminosäure bei der Peptidsynthese über
gewöhnliche Fmoc-Festphasenprotokolle.