Untersuchungen zur Pathophysiologie der experimentellen Pneumokokkenmeningitis: Mechanismen der Immuninduktion (Rolle des Transkriptionsfaktors NF-kappaB) und der Immunregulation (Bedeutung von Mastzellen)

Trotz wirksamer Antibiotikatherapie, Immunmodulation durch Steroide
und spezialisierter intensivmedizinischer Behandlung ist die
Prognose der Pneumokokkenmeningitis weiterhin ungünstig. Aufgrund
zentralnervöser und systemischer Komplikationen versterben
weiterhin 15 bis 35 Prozent der Erkrankten und ein Drittel der
überlebenden Patienten leidet an bleibenden neurologischen Schäden.
Für die Entwicklung neuer adjuvanter Behandlungsstrategien ist die
Kenntnis der Pathophysiologie von zentraler Bedeutung. In der
vorliegenden Arbeit wurden Mechanismen der Immuninduktion (am
Beispiel der Rolle des Transkriptionsfaktors NF-kappaB, der an der
Transkription zahlreicher Entzündungsmediatoren beteiligt ist) und
der Immunregulation (am Beispiel der Bedeutung von Mastzellen,
deren Bedeutung für die Erregerabwehr im Rahmen der angeborenen
Immunantwort man zunehmend erkennt)untersucht. 1. Die Rolle des
Transkriptionsfaktors NF-kappaB Die Studie wurden mittels eines
Rattenmodell durchgeführt, in dem zahlreiche pathophysiologische
Parameter intrakranieller meningitisassoziierter Komplikationen,
wie vaskuläres Hirnödem, intrakranieller Druck oder
zerebrovaskuläre Autoregulation untersucht werden können. Die
Pneumokokkenmeningitis war mit einem Anstieg der
NF-kappaB-Aktivität im Gehirn assoziiert, der durch die Behandlung
mit NF-kappaB-Inhibitoren gehemmt werden konnte, was zu einem
signifikant besseren klinischen Verlauf führte. Dieser günstige
Effekt auf die klinische Symptomatik wurde von einer signifikanten
Reduktion der Bluthirnschrankenstörung, des Anstiegs des
intrakraniellen Druckes, der Störung von zerebrovaskulärer
CO2-Reaktivität und Autoregulation sowie von Liquorpleozytose und
IL-6-Liquorkonzentration begleitet. Zusammenfassend legen diese
Daten nahe, dass die NF-kappaB-Aktivierung eine zentrale Rolle in
der Entstehung der meningealen Entzündung und der
ZNS-Komplikationen während des Akutstadiums der bakteriellen
Meningitis spielt. 2. Die Bedeutung der Mastzelle Die
Untersuchungen hierzu wurden an einem Modell mit
mastzelldefizienten WBB6F1/J-KitW/KitW-v-Mäusen durchgeführt.
Während der Pneumokokkenmeningitis kam es zu einer Aktivierung von
Mastzellen im Gehirn. Bei mastzelldefizienten Mäusen verlief die
Erkrankung klinisch signifikant milder als bei Wildtypmäusen und
mastzellrekonstituierten Tieren. Diese positive Auswirkung der
Mastzelldefizienz auf die Klinik wurde von einer Reduktion
systemischer und zentralnervöser Komplikationen wie Pneumonie und
Anstieg des intrakraniellen Drucks begleitet. Erstaunlicherweise
führte die Mastzelldefizienz zu einer massiven Zunahme der
Liquorpleozytose, die nicht von relevanten Unterschieden der
pneumokokkeninduzierten Entzündungsantwort oder der bakteriellen
Vermehrung begleitet war. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse
dieser Studie, dass Mastzellen eine signifikante Rolle bei der
Pneumokokkenmeningitis im Mausmodell spielen. Sie sind beteiligt an
der Entstehung systemischer und zentralnervöser Komplikationen und
damit an einem schweren klinischen Krankheitsverlauf. Überraschend
ist, dass Mastzellen inhibitorischen Effekt auf die
Neutrophilenrekrutierung in das ZNS besitzen.