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  3. Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 03/19 Podcast
  4. Immunstimulatorische Aktivität von CpG-Oligonukleotiden im Menschen und im Rhesusaffen
CpG-Oligonukleotide (CpG-ODN) werden in Vertebraten von Zellen des
angeborenen Immunsystems als molekulares Muster eines mikrobiellen
Erregers erkannt und lösen als Konsequenz eine Immunreaktion aus.
Natürliche Killer T(NKT)-Zellen sind voraktivierte Memory-T-Zellen
mit angeborener Spezifität für das CD1d-restringierte
Glykolipid-Antigen α-Galaktosylceramid (α-GalCer). CpG-ODN und
α-GalCer haben jeweils in tierexperimentellen Vakzinierungsstudien
potente Adjuvanseigenschaften gezeigt. Vorbereitend für eine
kombinierte Anwendung der beiden Adjuvantien CpG-ODN und α-GalCer
zur Verstärkung der spezifischen zellulären Immunität wurde in Teil
I dieser Arbeit die Wirkung der gleichzeitigen Gabe beider
Adjuvantien anhand der Aktivierung humaner NKT-Zellen untersucht.
In Teil II der Arbeit wurde die Wirkung von CpG-ODN auf
Rhesusaffen-Immunzellen in vitro untersucht sowie eine Impfstudie
mit CpG-ODN als Adjuvans in vivo in Rhesusaffen durchgeführt.
Kostimulation mit CpG-ODN plus α-GalCer verstärkte synergistisch
die Effektorfunktion von NKT-Zellen und ihre Differenzierung in
Richtung Th1. Experimente zur Klärung des Mechanismus, der dem
Synergismus zwischen CpG-ODN und α-GalCer zu Grunde liegt, ergaben,
dass plasmazytoide DC (PDC) die CpG-vermittelte Aktivierung auf
NKT-Zellen übertragen. PDC aktivierten NKT-Zellen über die
Ausschüttung von Typ-I-Interferon und einen Zellkontakt-abhängigen
Mechanismus. Dieser direkte Zellkontakt zwischen PDC und NKT-Zelle
erfolgte Antigen-unabhängig, da PDC aufgrund fehlender
CD1d-Expression das Antigen für NKT-Zellen nicht präsentieren
können. In Teil II dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die zwei
verschiedenen CpG-Typen A und B in vitro auf
Rhesusaffen-Immunzellen vergleichbar immunstimulatorisch wirken wie
auf humane Immunzellen. Beide CpG-Typen A und B verstärkten als
Adjuvantien im Rhesusaffen in vivo die spezifische humorale
Immunantwort auf eine Alum-haltige Hepatitis B-Vakzine. Die
spezifische T-Zellantwort gegen Hepatitis B-Virus wurde durch
CpG-ODN nicht verstärkt. Teil I dieser Arbeit bildet die rationale
Basis für den kombinierten Einsatz von CpG-ODN und α-GalCer zur
Verstärkung einer Th1-gerichteten Immunantwort. Darüber hinaus
trägt dieser Teil der Arbeit zu einem neuen Verständnis der
plasmazytoiden DC als speziellem DC-Subtyp bei, der innerhalb des
Immunsystems die Aktivierung von Memory-T-Zellen Antigen-unabhängig
regulieren kann. Teil II dieser Arbeit bestätigt anhand von in
vitro- und in vivo-Untersuchungen, dass der Rhesusaffe ein ideales
Primatenmodell für präklinische Studien mit CpG-ODN ist. Im Rahmen
einer Vakzinierungsstudie im Rhesusaffen wurde nachgewiesen, dass
CpG-ODN eine spezifische Immunisierung im Primaten maßgeblich
verstärken können. Basierend auf diesen Ergebnissen sollte nun in
nachfolgenden Studien untersucht werden, ob die kombinierte
Anwendung von CpG-ODN und α-GalCer eine spezifische T-Zellantwort
in vivo im Primaten verstärken kann.

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„Immunstimulatorische Aktivität von CpG-Oligonukleotiden im Menschen und im Rhesusaffen“

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