Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 17/19 Archiv

Immer noch versterben etwa 50 % der Erwachsenen und mehr als 10 % der Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) an ihrer Tumorerkrankung, weshalb eine Verbesserung der Therapie der ALL dringend notwendig ist. Ruhende Zellen stellen eine therapierelevante Subfraktion von Tumorzellen dar, weil sie Krankheitspersistenz und -rückfall induzieren können. Studien an ruhenden ALL-Zellen waren bisher unmöglich, weil rundende Zellen nicht isoliert werden konnten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine Methode zur Isolierung von ruhenden ALL-Zellen zu entwickeln und damit zu beginnen die isolierten Zellen zu charakterisieren, um langfristig Therapien gegen diese zu entwickeln. Auf Grund unphysiologischer Wachstumseigenschaften eignen sich weder Zelllinien noch primäre Patientenzellen für die Isolierung ruhender ALL-Zellen, deswegen wurde das individualisierte ALL-Xenograftmodell in Kombination mit gentechnischer Manipulation der ALL-Zellen eingesetzt. Dazu wurden die primären Tumorzellen von drei Kindern mit ALL in immunsupprimierten Mäusen vermehrt und lentiviral transduziert, wodurch diese eine Luciferase, ein fluoreszierendes Protein und NGFR exprimierten. In zwei aufeinander folgenden Anreicherungsschritten wurden mit Hilfe der Transgene geringste Mengen der menschlichen Leukämiezellen aus dem Knochenmark der Mäuse isoliert. Unter Verwendung des Proliferationsmarkers CFSE wurde erstmals nachgewiesen, dass sich eine sehr kleine Subfraktion der ALL-Zellen über lange Zeit in vivo nicht teilt. Im Gegensatz zur Mehrheit der sich teilenden Zellen zeigten ruhende ALL-Zellen eine komplette Resistenz gegenüber systemischer Chemotherapie in der Maus. Retransplantationsversuche wiesen darauf hin, dass sowohl das fehlende Wachstum als auch die Chemoresistenz durch Faktoren der Knochenmarksnische bedingt wurden und keine zellautonomen Charakteristika darstellten. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass in der ALL eine Subfraktion von sich wenig teilenden Zellen existiert, die hochresistent gegen Chemotherapie in vivo ist. Die hier entwickelten Modelle können nun eingesetzt werden, um neue Therapien gegen ruhende ALL-Zellen zu entwickeln.

Der juvenile Plattfuß ist die häufigste Fußfehlstellung und Gegenstand aktueller Diskussionen. Treten therapieresistente Schmerzen auf, besteht häufig die Indikation zur Operation. Hier gibt es eine Vielzahl verschiedener Methoden. Ziel der durchgeführten Untersuchung war es, die Evans-Osteotomie kombiniert mit modifizierter Müller-Niederecker-Sehnenverlagerung zu evaluieren. Dafür wurden in dieser retrospektiven Studie 26 Patienten (46 Füße), die im Alter von 6 bis 16 (11,3 ± 2,2) Jahren operiert wurden, nach durchschnittlich 32,4 Monaten nachuntersucht. Gemäß der Pathogenese der Fußdeformität wurden sie in zwei Gruppen eingeteilt: Gruppe A mit primärem Knickplattfuß, Gruppe B mit sekundärem bei infantiler Cerebralparese. Es wurden klinische und radiologische Untersuchungen sowie eine kinetische und kinematische Ganganalyse mit Kontrollgruppe durchgeführt. Postoperativ zeigte sich ein signifikanter Rückgang der Schmerzsymptomatik auf durchschnittlich 0,1 Punkte der numerischen Rating-Skala. 88,5% der Patienten waren „sehr zufrieden“ mit ihrer Lebensqualität. Bei der klinischen Ankle-Hindfoot Scale konnte in Gruppe A ein Durchschnittswert von 94,5 (82-100 min.-max.) erreicht werden, beim Maryland Foot Score 95,5 (82-100 min.-max.). Komplikationen traten in unserem Patientenkollektiv nicht auf. In der Röntgenun-tersuchung zeigte sich eine signifikante Verbesserung bei folgenden Winkeln: Kalkaneus-Boden-Winkel (20,4°, 9-36° min.-max.), Talus-Neigungswinkel (22,7°, 13-31° min.-max.), Kuboid-Abduktionswinkel (0,8°, -17-17° min.-max.), dorsoplantarer Talus-Kalkaneus-Winkel (19,8°, 10-30° min.-max.), lateraler Talus-Metatarsale-I-Winkel (2,7°, -23-27° min.-max.). Bei 19,6% der Füße waren radiologisch osteophytäre Anbauten im Kalkaneo-Kuboid-Gelenk sichtbar. In der Ganganalyse konnten vor allem im Hinblick auf die Verlagerung der Sehne des M. tibialis anterior lediglich geringfügige Unterschiede von wenigen Grad zwischen Gruppe A und Kontrollgruppe detektiert werden, die keine Auswirkung auf ein physiologisches Gangbild zu haben scheinen. Vielmehr sollte in zukünftigen Studien überprüft werden, in wie weit sich das Gangbild durch die Korrektur der Deformität verbessert. Im Vergleich mit anderen Operationsmethoden zeigte sich, dass die Evans-Osteotomie in Kombination mit modifizierter Müller-Niederecker-Sehnenverlagerung sehr gute Ergebnisse bringt und dabei sehr komplikationsarm ist. Langzeitergebnisse, vor allem im Bezug auf arthrotische Veränderungen im Kalkaneo-Kuboid-Gelenk, sowie eine präoperative Ganganalyse sollten Gegenstand weiterer Untersuchungen werden.