Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 09/19 Archiv

Der akute Myokardinfarkt ist eine der häufigsten Diagnosen in den industrialisierten Ländern. In der Regel kommt es zu einem thrombotischen Verschluss einer Koro-nararterie. Die rasche Revaskularisierung und die dadurch erhoffte Reduktion des in-farzierten Areals ist die wichtigste therapeutische Maßnahme zur Rettung des ischämischen Myokards und zur Senkung der Morbidität und Mortalität. Nach der plötzlichen Reperfusion des postischämischen Gewebes kommt es zu einem soge-nannten myokardialen Ischämie/Reperfusionsschaden, der sich als Endothel- und Myozytenschädigung ausbildet. Folge von rascher Reoxygenierung sind u. a. eine gesteigerte inflammatorische Re-aktion und in diesem Rahmen eine gesteigerte Einwanderung von Leukozyten in das ischämische Areal. Die Rolle der Thrombozyten für die postischämische Leukozyten-rekrutierung war bisher unklar. In unserer Studie wurden Wildtyp- (WT), P-Selektin- und ICAM-1/P-Selektin-defiziente Mäuse einer 20-minütigen LAD-Okklusion unterzogen, gefolgt von 15 Mi-nuten Reperfusion, um den Effekt der Interaktion zwischen Endothel, Leukozyten und Thrombozyten und den Einfluss auf den frühen Reperfusionsschaden zu unter-suchen. Anschließend wurden die Herzen ex vivo fluoreszenzmikroskopisch bzw. mittels LV-Druckmessung im isolierten Herzen analysiert. Zur Analyse der Zell-Zell-Interaktion wurden zu Beginn der Reperfusion zirkulierende Leukozyten mit Rhoda-min G6 gefärbt bzw. 2x108 BCECF-AM- oder Rhodamin G6-gefärbte homologe oder heterologe Thrombozyten systemisch infundiert. In P-Selektin-defizienten Tieren war die Verminderung der Leukozytenrekrutierung (Abb. 11) und die Bildung der Leukozyten/Thrombozyten-Co-Aggregate (Abb. 12 sowie die Reduktion des postischämischen linksventrikulären Funktionsverlustes (Tabelle 5) moderat. Dieser Effekt wurde durch die zusätzliche Abwesenheit von ICAM-1 verstärkt (Abb. 11, Abb. 12, Tabelle 5). Die Adhäsion von Plättchen war nicht beeinflusst (Abb. 13). Die Inhibition der Thrombozytenadhäsion mittels Tirofiban, ei-nem GPIIb/IIIa-Inhibitor (Abb. 14), reduzierte die Leukozytenadhäsion und die links-ventrikuläre Dysfunktion (Abb. 15, Tabelle 5). Während in ICAM-1/P-Selektin-defizienten Herzen die direkte Rekrutierung von Leukozyten stark eingeschränkt war, konnte diese durch die Infusion von Wildtyp-Plättchen nahezu vollständig wiederher-gestellt werden. Die Inhibition der Plättchenadhäsion durch die zusätzliche Gabe von Tirofiban konnte diesen Effekt wieder aufheben (Abb. 19). Unsere Experimente de-monstrieren erstmals die Rolle des thrombozytären P-Selektins und des ß3-Integrins GPIIb/IIIa als redundanten Rekrutierungsmechanismus für die thrombozyten-vermittelte postischämische Leukozytenrekrutierung in vivo. Über diesen redundanten Mechanismus tragen Thrombozyten indirekt zum Reperfu-sionsschaden bei, indem sie die postischämische Leukozytenadhäsion verstärken. Diese thrombozyten-vermittelte Leukozytenadhäsion benötigt P-Selektin-suffiziente Plättchen, nicht jedoch endotheliales P-Selektin. Die Antagonisierung von GPIIb/IIIa, die in Patienten effektiv ist für die Thrombolysehandlung31, PTCA177 und Stent-Implantation10, 149, 203, inhibiert sowohl die Plättchenadhäsion als auch thrombozyten-vermittelte Leukozytenrekrutierung. Im experimentellen Modell der akuten myokardialen Ischämie und Reperfusion zeigte die GPIIb/IIIa-Antagonisierung eine protektive Wirkung über die Plättchen-Inhibition hinaus, in dem sie den durch plättchen-vermittelte Leukozytenrekrutierung induzier-ten akuten Reperfusionsschaden reduzierte. In einem weiteren Schritt wurde ein chronisches Mausmodell der myokardialen Ischämie und Reperfusion etabliert, um die Auswirkungen einer reduzierten Leukozy-tenadhäsion auf den chronischen postischämischen Reperfusionsschaden zu unter-suchen und mit alternativen Behandlungsmethoden zu vergleichen. WT-Tiere und ICAM-1-defiziente Tiere wurden einer einstündigen LAD-Okklusion unterzogen, ge-folgt von 14 Tagen Reperfusion. Anschließend wurde die linksventrikuläre Funktion mittels invasiver Millar-Tip Kathetermessung analysiert. 24 Stunden nach Ischämie wurden 3*106 in vitro expandierte embryonale EPC (eEPC) systemisch in WT-Tiere oder ICAM-1-defiziente Tiere infundiert. In zwei weiteren WT-Gruppen wurden auto-loge Progenitorzellen und mononukleäre Zellen aus dem Knochenmark mobilisiert mittels Gabe von 0,5µg GM-CSF 7 Tage vor Ischämie bzw. direkt postischämisch. In den ICAM-1-defizienten Tieren war der postischämische Funktionsverlust im Ver-gleich zu den WT-Kontrollen etwa im gleichen Maß verringert wie bei den eEPC-behandelten Tieren (Abb. 22 Abb. 23, Abb. 24). Unter reduzierter Leukozytenredukti-on in den ICAM-1-defizienten Tieren zeigte sich ein zusätzlicher benefizieller Effekt durch die Behandlung mit eEPCs (Abb. 22 Abb. 23, Abb. 24). DiI-markierte eEPCs konnten histologisch im Infarkt-Areal in enger Nachbarschaft mit Blutgefäßen nach-gewiesen werden (Abb. 28). Die Adhäsion von Leukozyten und der damit verbundene leukozyten-assozierte Re-perfusionsschaden ist durch die Defizienz von ICAM-1 auch im chronischen Ischä-mie/Reperfusionsmodell vermindert. Embryonale EPCs sind in der Lage in ischämisches Areal einzuwandern, zu inkorpo-rieren und protektiv auf die postischämische Funktion zu wirken. Sie können so über einen längeren Zeitraum als Quelle für parakrine, angiogenese-fördernde, humorale Aktivatoren wie z. B. Thymosin-ß4 den Remodellingprozess unterstützen und führen somit zu einer verbesserten postischämischen Funktion. Die Adhäsion von embryonalen EPCs scheint dagegen unabhängig von ICAM-1 zu sein. Hier spielen Selektine211, 1-Integrine57, 141 und indirekt auch Thrombozyten118 eine wesentliche Rolle. Die präischämische Mobilisation von hämatopoetischen Progenitorzellen aus dem Knochenmark mittels GM-CSF hatte in unserem Modell eine vergleichbar protektive Wirkung wie die eEPC-Behandlung oder die Antagonisierung der Leukozytenadhäsi-on durch ICAM-1-Defizienz, während die postischämische Applikation den posti-schämischen Funktionsverlust nicht verbesserte (Abb. 25, Abb. 26, Abb. 27). Die Zytokin-Applikation zeigte bei rechtzeitiger Applikation vor Beginn der Ischämie eine protektive Wirkung. Dieses Protokoll ist allerdings nicht in der Klinik anwendbar. In weiteren Studien wird es notwendig sein, den optimalen Zeitpunkt und die optima-le Dosis zu evaluieren und mögliche Co-Applikation, z. B. Stromal-Cell-Derived-Factor-1, zur Verbesserung der Rekrutierung und zur Effizienzsteigerung zu untersu-chen, um knochenmark-stimulierende Zytokine als erfolgversprechende Behand-lungsalternativen im akuten Koronarsyndrom am Menschen einsetzen zu können.

Kognitive Fähigkeiten des Menschen sind von Individuum zu Individuum sehr verschieden. Inwieweit einerseits genetische Faktoren und andererseits Umweltfaktoren die Intelligenzleistung beeinflussen, ist Gegenstand der aktuellen Forschung. In dieser Arbeit wurde eine natürlich auftretende Variation im Genom, der funktionelle single-nucleotide polymorphism (SNP) rs6265, in Bezug auf Kognition untersucht. Dieser SNP ist ein Basenaustauschpolymorphismus zwischen den Basen Guanin und Adenin und bewirkt einen Valin66-zu-Methionin-Austausch. Er liegt im BDNF-Gen auf dem neunten Exon. In früheren Arbeiten konnte bereits gezeigt werden, dass der brain-derived neurotrophic factor (BDNF) einen signifikanten Einfluss auf die Hirnmorphologie und kognitive Fähigkeiten hat und eine wichtige Rolle bei der Pathologie psychiatrischer Erkrankungen spielen kann. In dieser Assoziationsstudie wurden 284 neuropsychologisch und neuropsychiatrisch gesunde Probanden deutscher Abstammung zwischen dem 19. und 79. Lebensjahr auf den SNP rs6265 hin untersucht. Anschließend wurde eine Intelligenztestung mit dem Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene, Revision 1991 (HAWIE-R), durchgeführt. Es konnte eine statistisch signifikante Assoziation des Methionin-Allels mit einem höheren Intelligenzquotienten (IQ) gezeigt werden. Zusätzlich zeigte sich bei den Met-Allel-Trägern eine Assoziation mit drei Subtests des Handlungsteils des HAWIE. Probanden, die das Met-Allel trugen, erreichten signifikant höhere Werte im Gesamt-IQ und in den Untertests Gemeinsamkeitenfinden, Bilderergänzen und dem Mosaik-Test. Vergleichbare Studien, bei denen kognitive Fähigkeiten in Bezug zum SNP rs6265 untersucht wurden, zeigten überwiegend bessere kognitive Leistungen bei homozygoten Val-Allel-Trägern. Die Anwesenheit des Met-Allels zeigte sich in vorausgegangen hirnmorphologischen Untersuchungen verantwortlich für eine Volumenverminderung im Hippocampus. Diese Studien nutzten andere neuropsychiatrische Tests, um das Intelligenzniveau zu bestimmen, und definierten andere Einschlusskriterien als die vorliegende Arbeit. Diese Voraussetzungen könnten als Ursache für die divergenten Ergebnisse zu sehen sein. Die Ursachen für die unterschiedlichen Ergebnisse in den einzelnen Studien müssen kritisch betrachtet und diskutiert werden.

Vergleichende Untersuchung von arteriellen versus venösen grafts als Bypassgefäße am Herzen anhand angiographischer Daten in mittel-langfristigen postoperativen Verlauf. Von insgesamt 2099 untersuchten Bypasses waren 819 der A. thor. int, 1280 der V. saphena magna.Die Venenbypasses zeigten eine Verschlußrate von 14%, die Arterien von 7,4% (p=0,0001).Die signifikanten Ergebnisse zur Bedeutung des Zielgefäßes unterstützten die routinemäßig angewandte Technik, beide arteriellen grafts mit einem großlumigen linkskoronaren Gefäß zu verbinden. Die Risikofaktorenanalyse hob Hyperlipidämie als unabhängigen Risikofaktor für Bypassverschluß hervor, Nikotinabusus konnte nicht in die Untersuchungen aufgenommen werden.Die Arbeit zeigt anhand der überlegenen Offenheitsraten der A.-thoracia int. -Bypasses, dass Patienten auch mittel-langfristig von der Verwendung beider arteriellen Gefäße profitiern

Kraniozervikale Arterien sind bei der Riesenzellarteriitis sehr häufig befallen. Viele von ihnen sind für die Ultraschalldiagnostik einfach zugänglich und nichtinvasiv langstreckig untersuchbar. Mit Einführung der hochauflösenden farbkodierten Duplexsonographie ist die Beschallung der kleinlumigen Arterien möglich, die für die Diagnose der Riesenzellarteriitis routinemäßig bioptisch-histologisch untersucht werden. Um die diagnostische Bedeutung der Ultraschalldiagnostik der kraniozervikalen Arterien für die klinische Praxis zu bewerten, wurden die Ergebnisse dieser Diagnostik bei 317 Patienten ausgewertet, bei denen in den Jahren 1998 bis 2006 im Klinikum Augsburg die kraniozervikalen Arterien mit der Fragestellung „Riesenzellarteriitis“ sonographisch untersucht wurden. Wie die ACR-Kriterien zeigen, gelingt es, durch eine Kombination von mehreren charakteristischen Merkmalen die Sensitivität und Spezifität der Diagnostik der Riesenzellarteriitis im Vergleich zur Berücksichtigung einzelner Kriterien, wie etwa der Biopsie, deutlich zu verbessern. Es wurde deshalb ein Punkte-Score für die Diagnose der RZA entwickelt der auf der Ultraschalldiagnostik beruht und die Biopsie nicht benötigt. Als optimal und zugleich für die klinische Praxis am besten geeignet erwiesen sich für diesen Score die folgenden klinischen Symptome bzw. Befunde: Kauschmerz, Kopfschmerz, Sehstörungen, auffälliger Tastbefund der A. temporalis superficialis bzw. occipitalis, Vorliegen einer Polymyalgia rheumatica (PMR) entsprechend den Bird-Kriterien, erhöhte Werte der Blutkörperchen-Senkungsgeschwindigkeit (BSG) oder des C-reaktiven Proteins (CRP) sowie ein positiver Befund in der Ultraschalldiagnostik. Damit die Diagnose einer RZA bzw. AT gestellt werden kann, müssen mindestens drei dieser sieben Kriterien erfüllt sein. Außerdem muss mindestens eines von vier Hauptkriterien vorliegen. Dieser „Ultraschall-Score“ hat hinsichtlich der Diagnose einer RZA eine Sensitivität von 81,4 %, eine Spezifität von 91,3 % und eine Effizienz von 85,9 %. Werden die large-artery Variante und die okkulte Form der RZA als schwer zu diagnostizierende atypische RZA-Unterformen ausgeschlossen und beschränkt man sich ausschließlich auf die Diagnose der AT, so erhöhen sich die Sensitivität des „Ultraschall-Scores“ auf 89,9 und die Effizienz auf 90,6 %. Er erreicht damit die Validität der ACR-Kriterien, die in unserem Patientenkollektiv eine Effizienz von 85,9 % bzw. 90,1 % haben.

Hintergrund Während die klinische Forschung die Wirksamkeit neuer medizinischer Maßnahmen unter Studienbedingungen prüft, beschäftigt sich die Versorgungsforschung mit der Evaluation der Routineversorgung. Ziel der Versorgungsforschung ist es, die Kranken- und Gesund¬heitsversorgung als ein System zu entwickeln, das durch das Leitbild der „lernenden Ver¬sorgung“ gekennzeichnet ist und Optimierungsprozesse fördert. Insbesondere wegen der Häufigkeit von Krebserkrankungen und der intersektoral und interdisziplinär getragenen Versorgung ist die Onkologie ein prädestiniertes Anwendungsfeld für Versorgungsfor¬schung. Trotz vielfältiger Aktivitäten ist die Versorgung Krebskranker in Deutschland bisher aber noch wenig transparent. Indem flächendeckende klinische Krebsregister in einem definierten Einzugsgebiet über die reine Bestimmung von Inzidenz und Mortalität hinausgehend, sektorübergreifend prognoserelevante Befund- und Behandlungsdaten aus allen Krankheitsphasen inkl. des jeweilig verantwortlichen Versorgungsträgers erheben, bieten sie die Voraussetzung für eine qualitativ hochwertige Versorgungsforschung in der Onkologie. Vorliegende Arbeit zum malignen Ovarialtumor, dem zweithäufigsten gynäko¬logischen Tumor mit einem relativen 5-Jahres-Überleben von 34 - 50%, soll belegen, dass mit wenigen routinemäßig erhobenen Daten eines flächendeckenden klinischen Krebs¬registers wie dem Tumorregister München (TRM) Transparenz in der onkologischen Ver¬sorgung erreicht sowie die Versorgungsqualität bewertet und unterstützt werden kann. Methodik Das TRM ist ein flächendeckendes klinisches Krebsregister und mittlerweile zuständig für die bevölkerungsbezogene Krebsregistrierung in einem Einzugsgebiet von 4,4 Millionen Einwohnern (ganz Oberbayern und die Stadt und der Landkreis Landshut). Um den individuellen Versorgungsprozess abzubilden, trägt es einige wenige elementare klinische Daten aus 73 Krankenhäusern mit ca. 350 Abteilungen, einigen hundert Praxen, 19 patho¬logischen und 12 strahlentherapeutischen Einrichtungen sowie 23 Gesundheits- und 536 Einwohnermeldeämtern zusammen, prüft die Daten auf Plausibilität und Vollständigkeit und kompiliert aus den partiell redundanten Meldungen einen logisch konsistenten Krank¬heitsverlauf. Die Analyse des resultierenden validen Datenkörpers reicht von deskriptiven bis hin zu multivariaten Analysen (logistische Regression, Cox-Regression) verschiedener Qualitätsindikatoren. Via passwortgeschütztem Internetzugang werden die interpretierten Ergebnisse anhand einzelner themenspezifischer Aufbereitungen aggregiert für das gesamte Einzugsgebiet sowie für jede Klinik an die Leistungserbringer zurückgekoppelt. Ergebnisse Die Dokumentations- und Datenqualität im TRM ist gut, wenn auch noch nicht optimal. Das aus der Literatur bekannte klinisch-epidemiologische Krankheitsbild des malignen Ovarialtumors wird mit den Daten des TRM reproduziert. Die Versorgung der Patientinnen mit einem malignen Ovarialtumor im TRM-Einzugsgebiet ist insgesamt gut, konnte über die Zeit verbessert werden und kann sich dem internationalen Vergleich stellen. Es existieren vom Versorgungsträger abhängige Befund- und Behandlungsvariabilitäten, die zu Unterschieden im Outcome führen. Eine Assoziation zwischen jährlicher Behandlungszahl einer Klinik und dem Überleben konnte nicht nachgewiesen werden. Durch die Rückkopplung der Ergebnisse an die Leistungserbringer können diese ihre eigene Arbeit bewerten und gegebenenfalls Verbesserungsmaßnahmen einleiten. Schlussfolgerungen Flächendeckende klinische Krebsregister können für Transparenz in der onkologischen Versorgung sorgen und ein Angebot zur Bewertung und Unterstützung der Versorgungs¬qualität bereitstellen. Sie können damit zur Verbesserung der onkologischen Versorgung beitragen. Flächendeckende klinische Krebsregister könnten sich also zu „Ombuds¬einrichtungen für die Bevölkerung“ und einem „effizienten Instrument für die Versorgungsforschung in der Onkologie“ entwickeln.