Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 04/19 Archiv

Im Rahmen dieses Testverfahrens lassen sich anhand der Venenverschlussplethysmographie die peripheren Makro- und Mikrozirkulationsparameter zuverlässig bestimmen. Patienten mit einem CRPS I der oberen Extremität können aufgrund erhöhter Werte dieser Parameter gut von Normalpersonen abgegrenzt werden. Die Ergebnisse sprechen für ausgeprägte Veränderungen der makro- und mikrozirkulatorischen Perfusion in der erkrankten Extremität der Patienten mit CRPS I. Die hohen CFC-Werte, Index der Gefäßpermeabilität, tragen zu der Entstehung des Ödems bei, und verbunden mit den erhöhten Pvi -Werten (Pvi= hydrostatischer Druck, der für eine Nettoflüssigkeitsfiltration benötigt wird) könnten sie die Hypothese einer inflammatorischen Genese des Complex Regional Pain Syndrome Type I stützen.

Abstract: Objective: The prophylactic use of nimodipine in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) reduces the risk of ischemic brain damage, however its efficacy appears rather moderate. The question arises whether other types of calcium antagonists offer better protection. Magnesium, nature's physiologic calcium antagonist, is neuroprotective in animal models, promotes dilatation of cerebral arteries, and has an established safety profile. The aim of the current study is to evaluate the efficacy of magnesium versus nimodipine to prevent delayed ischemic deficits after aneurysmal SAH. Methods: 113 patients with aneurysmal SAH were enrolled in the study and randomized to receive either magnesium sulfate (loading 10 mg/kg followed by 30 mg/kg/d) or nimodipine (48 mg/d) intravenously until postoperative day 7. Primary parameters were blood flow velocity as determined by daily transcranial Doppler (TCD), incidence of vasospasm and infarction, and outcome at discharge. Results: 104 patients met the study requirements. In the magnesium group (N=53) 8 patients (15%) developed symptomatic and 20 patients (38%) asymptomatic vasospasm according to TCD criteria compared to 14 (27%) and 17 (33%) patients in nimodipine the group (N=51). If symptomatic vasospasm occurred, 75% of the magnesium-treated versus 50% of the nimodipine-treated patients developed cerebral infarction resulting in fatal outcome in 37% and 14%, respectively. Overall there was no difference in outcome between groups. Conclusion: The observed trend towards a lesser incidence of symptomatic vasospasm in magnesium-treated patients and the lesser incidence of fatal outcome from symptomatic vasospasm in nimodipine-treated patients make future studies on the combined administration of magnesium and nimodipine appear promising.

Several proteins linked to neurodegenerative diseases, such as the -amyloid precursor protein, amyloid -peptide, -secretase, and tau, undergo selective polarized sorting. We investigated polarized sorting of the mammalian prion protein (PrPC) and its homologue doppel (Dpl). In contrast to Dpl, which accumulates on the apical surface, PrPC is targeted selectively to the basolateral side in Madin-Darby canine kidney cells. An extensive deletion and domain swapping analysis revealed that the internal hydrophobic domain (HD) of PrP (amino acids 113–133) confers basolateral sorting in a dominant manner. PrP mutants lacking the HD are sorted apically, while Dpl chimeras containing the HD of PrP are directed to the basolateral membrane. Furthermore, a pathogenic PrP missense mutation within the HD leads to aberrant apical sorting of PrP as well.

Im Rahmen der Arbeit wurde durch experimentelle Grundlagenuntersuchungen das tierversuchsnahe Modell der Chorioallantoismembran des bebrüteten Hühnereis (CAM-Modell) im Hinblick auf seine Eignung für in-vivo-Studien zur photodynamischen Therapie mit 5-Aminolävulinsäure evaluiert. Ein für die Quantifizierung wellenlängenabhängiger Effekte und variabler Bestrahlungsparameter geeigneter Versuchsrahmen wurde etabliert. Die Ergebnisse der fluoreszenzkinetischen Untersuchungen zeigen, dass das CAM-Modell zur Echtzeitbeobachtung der Dynamik der Umsetzung von 5-Aminolävulinsäure in photosensibilisierende Porphyrine sowie zur selektiven Erfassung der Anreicherung der Photoprodukte und deren quantitative Auswertung geeignet ist. Die durch photodynamische Therapie an der CAM induzierten makroskopisch und mikroskopisch verifizierbaren Schäden wurden beschrieben und miteinander verglichen. Die vier unterschiedlichen Grade makroskopisch festgestellter Gefäßveränderungen unter photodynamischer Therapie wurden in einem Bewertungsscore subsumiert, welcher eine semiquantitative Auswertung der Schäden ermöglicht. Die Wertigkeit dieses makroskopischen Bewertungsscores für die Beurteilung des Ausmaßes der an der CAM induzierten Schäden wurde durch Korrelation mit den histologischen Veränderungen untermauert. Die Auswertung der durch photodynamischer Therapie induzierten Schäden in ihrem zeitlichen Verlauf ergab ein für weitere experimentele Beobachtungen relevantes Zeitfenster von 48 Stunden: Sämtliche Schäden entwickelten sich innerhalb dieses Zeitraumes. Ein Vergleich der Bestrahlung mit Weißlicht und Laserlicht (Farbstofflaser: 633nm) ergab bei gleicher Bestrahlungsstärke stärkere phototoxische Schäden durch Bestrahlung mit Laserlicht.

Unter dem Begriff „Schockbehandlungen“ werden drei anerkannte Formen der somatischen Therapie zusammengefasst: Insulinschock, Cardiazolschock und Elektroschock. In der Doktorarbeit handelt es sich um Entstehungsgeschichte, die Wirkungen, Nebenwirkungen und therapeutische Bedeutung der verschiedenen psychiatrischen Schockmethoden. Als Datenbasis für die Untersuchung dienten Artikel, die in der Zeitschrift „Nervenarzt“ in den Jahren von 1927 bis 1947 publiziert wurden. Gerade in dieser Zeit fand die Entdeckung und Einführung der Schockbehandlungen statt. Das Ziel der Arbeit bestand in der Darstellung und im Vergleich der Meinungen und Erfahrungsberichte der damaligen Autoren, die unmittelbar an der Entwicklung der Schockverfahren und an ihrer praktischen Anwendung und Modifikation beteiligt waren. Die Schockverfahren wurden mit der Intention entwickelt, die Schizophrenie zu behandeln. Es stellte sich aber heraus, dass sie bei affektiven Störungen besonders wirksam waren. Die erste effektive Konvulsionstherapie mit Cardiazol wurde 1933 von v. Meduna entwickelt. Sie basierte auf der falschen Annahme, das Schizophrenie und Epilepsie einen biologischen Antagonismus besitzen. Man versuchte epileptiforme Anfälle auszulösen, um Schizophrenie zu behandeln. Fast zeitgleich entwickelte Sakel seine Insulinschockbehandlung, die breite Anwendung bei allen Formen der Schizophrenie fand. Therapeutische Wirkung zeigten vor allem komatöse Hypoglykämiezustände und manchmal begleitende epileptiforme Anfälle. Diese Form der Behandlung wurde endgültig zwischen 1950 und 1960 aufgegeben. 1938 entwickelten Cerletti und Bini die Elektrokrampftherapie, die deutliche Vorteile mit sich brachte: die bessere Dosierbarkeit, das seltenere Auftreten von Frakturen und Luxationen, das Ausbleiben quälender Angstempfindungen und der sofortige Bewusstseinsverlust. Die EKT ist die einzige Schocktherapie, die in heutiger Zeit Anwendung findet. Kurt Schneider äußerte 1947, dass „im Vergleich zu der bisherigen totalen therapeutischen Ohnmacht“ die Schockbehandlung „erstaunlich große und völlig überzeugende Erfolge“ zeigte.

Das unspezifische Immunsystem und die HHN-Achse stehen in engem Zusammenhang und beeinflussen sich gegenseitig in komplexer Weise: Während die zum Immunsystem zählenden Zytokine bei inflammatorischen Reaktionen auf verschiedenen Ebenen die Aktivierung der HHN-Achse erhöhen und somit zu vermehrter Sekretion von Kortisol aus der Nebenniere führt, hemmt die Zugabe von Glukokortikoiden die Ausschüttung eben dieser inflammatorischen Zytokine aus immunkompetenten Zellen. Bereits kleinste Veränderungen der Spiegel von durch das neuroendokrine System regulierten, zirkulierenden Zytokinen spielen zudem eine wichtige Rolle in der Interaktion von Gehirn und Immunsystem, sowie in Erkrankungen des ZNS: So werden Parameter wie Vigilanz, Appetit, Kognition und Schlaf-Wach-Verhalten durch die Spiegel von IL-1, IL-6 und TNF-a beeinflusst. Demzufolge wirken Glukokortikoide immunmodulatorisch auf das aktivierte, unspezifische Immunsystem und bereits kleine Veränderungen zirkulierender inflammatorischer Zytokine haben physiologische Relevanz in Bezug auf die Interaktion von ZNS und Immunsystem. Es ist jedoch nicht klar, ob geringfügige physiologische Änderungen von Glukokortikoidspiegeln bei Gesunden und nicht immunaktivierten Menschen überhaupt Zytokine supprimieren können. In einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie wurde daher in einer aufwendigen Studie mit Bestimmung von Zytokinen durch ELISA Verfahren und Analyse immunologisch aktiver Zellen mit Hilfe von Immunfluoreszenzdurchflusszytometrie (FACS) der Einfluss von 1.5mg beziehungsweise 3.0mg Dexamethason (DEX), welches zu verschiedenen Zeitpunkten entweder um 9:00 Uhr oder um 21:00 appliziert wurde, an gesunden männlichen Probanden untersucht. Dabei zeigte zunächst, dass die meisten der gemessenen Parameter bereits unter Plazebo - Bedingungen signifikante Unterschiede zwischen den Messzeitpunkten aufwiesen, was sich im wesentlichen mit der bestehenden Literatur deckt, während solche tageszeitlichen Unterschiede für die Anzahl und Leuchtdichte CD16b bzw. CD18 tragender Zellen in der Immunfluoreszenz, sowie für IL-6, TNF-a und die löslichen TNF-Rezeptoren so noch nicht in vivo vorbeschrieben sind. Weiterhin konnte neben einer Dosis- und Applikationszeitpunkts-unabhängigen Suppression der endogenen Kortisolsekretion auch eine signifikante Temperaturerhöhung am Morgen durch abendlich appliziertes DEX nachgewiesen werden. Eine mehrfach vorbeschriebene Leukozytose konnte über die Versuchsreihe über 24 Stunden gezeigt werden, wobei diese nach 12 Stunden auf einen Anstieg der Granulozytenzahlen, nach 24 Stunden auf Anstiege von Lymphozyten- und Granulozytenzahlen zurückzuführen war. In ihrer Aktivität wurden neutrophile Granulozyten 12 Stunden nach morgendlicher Gabe gemindert, während 24 Stunden nach DEX-Gabe sich dagegen sogar ein signifikanter Anstieg bei Abend-Applikation von DEX einstellte. Die Spiegel von TNF-a und des löslichen TNF-Rezeptors p75 wurden nach Applikation für 24 Stunden signifikant gesenkt. Dabei wurden die Spiegel von sTNF-R p75 12 Stunden nach Einnahme stärker beeinflusst, wenn die Applikation am Abend erfolgte. Die Spiegel des anderen löslichen TNF-Rezeptors p55 dagegen waren zwar 12 Stunden nach Einnahme abgesenkt, stiegen nach 24 Stunden jedoch wieder sogar signifikant über das Ausgangsniveau an. Bei den IL-6 Spiegeln konnte nach 12 Stunden dagegen kein signifikanter supprimierender Effekt nachgewiesen werden, nach 24 Stunden nach Einnahme von DEX kam es zu einem signifikanten Anstieg. Die Untersuchung immunmodulatorischer Effekte von Dexamethason auf Leukozyten und Plasmaspiegel von inflammatorischen Zytokinen bestätigte also bekannte Effekte von DEX, lieferte aber auch neue Erkenntnisse und sogar unerwartete Befunde: Zusätzlich zur bekannten Granulozytose konnte bei geringen Mengen DEX auch ein später Anstieg von Lymphozyten und Monozytenzahlen im peripheren Blut nachgewiesen werden. Erstmals konnte in der durchgeführten Studie zudem gezeigt werden, dass sich die geringen, beim Gesunden vorhandenen Spiegel von TNF-a, sTNF-R p55 und p75 durch kleine Mengen Dexamethason supprimieren lassen. Somit konnte gezeigt werden, dass nicht nur eine Erhöhung der Spiegel inflammatorischer Zytokine und deren Rezeptoren, sondern auch Suppression derselben unter physiologischen Bedingungen ohne Aktivierung des Immunsystems eine bedeutende Rolle zum Beispiel in Bezug auf Interaktionen zwischen Gehirn und Immunsystem spielen kann.

We explore the relationship of region-specific densitometric and geometry-based (cortical) parameters at the distal radial metaphysis with gender, age, and osteoporotic status, using multislice computed tomography (CT). We specifically test the hypothesis that these parameters can improve the prediction of mechanical strength of the distal radius vs bone mass (bone mineral content [BMC]). The BMC was determined in 56 forearm specimens with peripheral dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Trabecular and cortical density and geometric properties of the metaphyseal cortex were determined using multislice CT and proprietary image analysis software. Specimens were tested to failure in a fall simulation, maintaining the integrity of the elbow joint and hand. Women displayed significantly lower failure strength (-34%), BMC (-35%), trabecular density (-26%), and cortical area (-12%) than men. The reduction of trabecular density with age and osteoporotic status was stronger than that of cortical density or thickness. DXA explained approx 50% (r2) of the variability in bone failure loads. This proportion was slightly increased (55%) when adding geometry-based parameters. The study suggests that high-resolution tomographic measurements with current clinical imaging methodology can marginally improve the prediction of mechanical failure strength. Further efforts are required to improve spatial resolution for determining metaphyseal cortical properties clinically.

Hintergrund: Durch mangelhafte Compliance mit Impfschemata wird der immense, potentielle Nutzen von Impfungen untergraben. Das Ziel dieser Studie war zu evaluieren, ob eine schriftliche Erinnerung an den nächstfälligen Impftermin in Form einer Postkarte, die dem Impfling postalisch zugestellt wurde, die Compliance mit den Hepatitis-Impfschemata (A und/oder B oder AB) signifikant erhöht. Material und Methoden: Diese prospektive, randomisierte Vergleichsstudie wurde im Zeitraum von Februar 2003 bis Juli 2004 in der Abteilung für Infektions- und Tropenmedizin der Universität München durchgeführt. Hierbei wurden insgesamt 615 Reisende, die sich von Februar bis Oktober 2003 im Rahmen ihres Besuches der Impfsprechstunde im Tropeninstitut München ihre erste Hepatitis A- und/oder B- oder AB-Impfung nach Standardschema verabreichen ließen, rekrutiert. Dabei erfolgte eine zufällige, zeitlich nahe Einteilung der Probanden in Erinnerungs- (308 Teilnehmer) und Kontrollgruppe (307 Teilnehmer). Das Erinnerungskollektiv erhielt jeweils ca. zwei Wochen vor Fälligkeit ihrer nächsten Impfdosis eine schriftliche Benachrichtigung über den anstehenden Termin, während die Kontrollpopulation keinerlei zusätzliche Erinnerung erfuhr. Am Ende der Studie (Juli 04) wurde eine stichprobenartige, telefonische Befragung derjenigen Teilnehmer durchgeführt, die mindestens eine Folgeimpfung im Tropeninstitut versäumt hatten, um zu eruieren, ob die jeweilige Impfdosis tatsächlich ausgeblieben war oder an anderer Stelle (z.B. Hausarzt) durchgeführt worden war. Ergebnisse: Für die zweite Hepatitis AB- bzw. B-Impfung (Impftermin Tag 28) betrug die Compliancerate in der Erinnerungsgruppe 77,0% und in der Kontrollgruppe 48,8%: χ²=27,5; α

Zusammenfassung: Die Auswirkungen von Gewalt- und Missbrauchserfahrungen in der Kindheit auf eine spätere Drogenabhängigkeit werden in der Literatur unterschiedlich diskutiert. In dieser Studie sollte bei drogenabhängigen Patienten der mögliche Einfluss einer Missbrauchserfahrung in der Kindheit – diffe-renziert nach Art und Schweregrad – auf den späte-ren Krankheitsverlauf, insbesondere spezifischer psychischer Symptome sowie der Schwere der Dro-generkrankung, untersucht werden. Methode: Mittels einer Traumsfragebogens wurden 100 drogenabhängige Patienten zu einer potenziellen sexuellen Missbrauchserfahrung, körperlichen Miss-handlung, Vernachlässigung, familiären Gewalt und emotionalen Misshandlung in der Kindheit befragt. Psychische und suchtrelevante Beeinträchtigungen wurden mit Hilfe des EuropASI und der SCL-90 er-faßt. Ergebnisse: Die Ergebnisse haben gezeigt, dass die untersuchte Studienpopulation einer Vielzahl von belastenden Faktoren in der Kindheit ausgesetzt war. Mittels SCL 90-R konnte für jede der Missbrauchs-gruppen die Art und Schwere der psychischen Sym-ptombelastung, mittels EuropASI die Art und Schwe-re der Belastung in den Lebensbereichen gemessen werden. Hier war zu erkennen, dass vor allem bei den komorbiden psychischen Erkrankungen eine signifikant höhere Symptombelastung bei den Patien-tengruppen mit einer Missbrauchsvorgeschichte zu finden war. Eine Differenzierung der Missbrauchsop-fer nach ihrem Geschlecht erbrachte bei zwei Kate-gorien (Unsicherheit im Sozialkontakt, Phobische Angst) eine signifikant stärkere Belastung der Frau-en, während für die anderen Belastungswerte Män-ner und Frauen keine wesentlichen Unterschiede aufzeigten. Außerdem wurde der Einfluss des Schweregrads des jeweiligen Missbrauchs auf den Krankheitsverlauf untersucht. Hier war vor allem bei den Patienten mit einer sexuellen Missbrauchsvorge-schichte und bei familiärer Gewalt in der Kindheit eine signifikant stärkere psychische Symptombelas-tung in Korrelation mit einem schweren Missbrauch nachzuweisen.

Various stimuli like thrombin induce endothelial cell shape change and stress fiber formation via Rho/Rho-kinase-mediated reorganization of the actin cytoskeleton. LIM-kinases regulate actin cytoskeletal reorganization through phosphorylation of cofilin at Ser3. The LIMK family kinases possess characteristic structural features, consisting of two LIM domains, a PDZ domain and a C-terminal kinase domain. In cell transfection studies it has been shown that LIMK2 is phosphorylated at Thr505 by Rho-kinase thereby activating the enzyme. Recently it has been reported that nuclear LIMKs suppress cyclin D1 expression in a manner independent of cofilin phosphorylation and actin polymerization. In this study, we found that endothelial cells express both LIMK1 and LIMK2. By using live cell imaging, we confirm previous findings that thrombin induces stress fiber formation, ruffle formation and cell contraction. Furthermore, the cell-cell contacts were disrupted and F-actin fibers connecting two cells were broken. Thrombin induced a rapid and sustained Rho-kinase activation and subsequent phosphorylation of LIM-kinase and cofilin. Pretreatment of endothelial cells with the specific Rho-kinase inhibitor Y27632 inhibited MYPT1 phosphorylation, LIM-kinase and cofilin phosphorylation and blocked stress fiber formation in thrombin-stimulated cells. Notably, thrombin induced actin stress fiber formation was abolished in cells transfected with dominant negative LIMK2. LIMK2 was mainly localized in the cytoplasm. By using Leptomycin B (a specific inhibitor of CRM-1 dependent nuclear export) and FRAP and FLIP analysis, we demonstrate that LIMK2 in resting endothelial cells shuttles between the nucleus and cytoplasm. The LIM domains of LIMK2, but not of LIMK1 inhibited its nuclear import thereby keeping LIMK2 mainly in the cytoplasm. Mutational analysis of the unique basic amino acid-rich motif (amino acids 480-503) indicated that this motif regulates the nuclear and nucleolar localization of LIMK2. Activation of PKC in PMA-stimulated endothelial cells stimulated the phosphorylation of LIMK2 at Ser283 and the translocation of LIMK2 and the PDZ-kinase construct of LIMK2 from the nucleus to the cytoplasm. Of the various PKC isoforms, PKC- and PKC- were found to be mainly responsible for Ser283 phosphorylation and the regulation of translocation of LIMK2. Mutational analysis indicated that LIMK2 phosphorylation at Ser283 and Thr494 play a role in the regulation of nucleocytoplasmic shuttling of LIMK2 by PKC. These results show that LIM-kinase activation is mediated by Rho-kinase in stimulated endothelial cells, and that LIM-kinase-mediated cofilin phosphorylation plays an essential role in thrombin-induced stress fiber formation. LIMK2 shuttles between nucleus and cytoplasm in resting endothelial cells. Phosphorylation of LIMK2 at Ser283 and Thr494 by PKC regulates nucleocytoplasmic shuttling and suggests that LIMK2 might also have a function in the nucleus such as the suppression of cyclin D1 expression.

Zusammenfassung Die ‚International Classification of Functioning, Disability and Health’ (ICF) ist eine Klassifikation für Alltagsfunktionen und Gesundheit in der Rehabilitation und stellt außerdem einen gemeinsamen Bezugsrahmen für alle Gesundheitsberufe dar. Kürzlich wurde die ICF vom World Health Assembly verabschiedet. Damit sind alle Mitgliedstaaten der WHO aufgefordert, die ICF zu implementieren. Wenn ein bio-psycho-soziales Denk-Modell in der Rehabilitation zur Anwendung kommt, ist es notwendig die Perspektive der Patienten zu berücksichtigen. Das übergeordnete Ziel dieser Doktorarbeit war die Konzeptualisierung der Patientenperspektive im Bezug zur ICF. Diese Arbeit besteht aus drei wissenschaftlichen Artikeln, die hintereinander präsentiert werden. Im ersten Artikel wurden klinische, tätigkeitsbezogene Instrumenten, die in der Ergotherapie im Bereich der Rheumatologie und Rehabilitation von Erwachsenen verwendet werden, zur ICF in Beziehung gesetzt. 7 Instrumente wurden in der Literatur identifiziert und analysiert. Nur ein Instrument, nämlich das Canadian Occupational Performance Measure (COPM), berücksichtigt die Perspektive der Patienten auf eine klienten-zentrierte Weise. Außerdem ergab die Analyse, dass alle 7 Instrumente nicht auf den Gesundheitszustand Bezug nehmen, sie sind also ethiologisch neutral. Im zweiten Artikel wurden konzeptionelle Modelle aus der Ergotherapie zur ICF in Beziehung gesetzt. 3 konzeptionelle Modelle wurden in der Literatur identifiziert. Die Analyse ergab, dass zwei Konzepte aus den Modellen nicht in der ICF abgebildet werden: ‘Erfahrung des Umgebungs-Raumes’ und ‚Gewohnheit’. Das Konzept ‘Ruhe’ stellt in der ICF eine ‚Körperfunktion’ dar und wird im Gegensatz dazu in den konzeptionellen Modellen als ‚aktive Entspannungstätigkeit’ definiert. Um die ICF in der klinischen Praxis umzusetzen, wurden ‚Comprehensive ICF Core Sets’ für verschiedene Gesundheitszustände entwickelt, zum Beispiel für rheumatoide Arthritis (ICF RA Core Set). Das ICF RA Core Set soll alle ICF Kategorien beinhalten, die für die Alltagsfunktion von Patienten mit rheumatoider Arthritis wichtig sind. Es wurde von Experten in einem strukturierten Konsensusprozess entwickelt. Dabei entstand eine vorläufige Version des ICF RA Core Set, die jetzt validiert und weiterentwickelt werden soll. Das Ziel des dritten Artikels war es, das ICF RA Core Set aus der Patientenperspektive zu validieren. Ein qualitativer Forschungsansatz wurde verwendet. 63 (83%) der ICF Kategorien auf der zweiten Ebene aus dem ICF RA Core Set wurden auch in den Interviews gefunden. 25 zusätzliche ICF Kategorien, die nicht Teil der vorläufigen Version des ICF RA Core Set sind, wurden in der Analyse der Interviews identifiziert. Die Validität des ICF RA Core Set aus der Patientenperspektive ist gegeben, jedoch sollten die zusätzlich genannten Kategorien für die Weiterentwicklung berücksichtigt werden.