Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 13/19 Archiv

Hintergrund: Die Glykogenose Typ II (Morbus Pompe) vom adulten Typ ist eine autosomal rezessiv vererbte, progressive, lysosomale Glykogenspeicherkrankheit, die durch den Mangel des lysosomalen Enzyms saure α-1,4-Glukosidase, durch Mutationen im Gen für dieses Enzym verursacht, geprägt ist. Klinisch ist sie charakterisiert durch eine Schwäche und Atrophie der Skelett- und Atemmuskulatur, resultierend in motorischer, v.a. Gehschwäche bis Rollstuhlpflichtigkeit und respiratorischer Einschränkung bis Insuffizienz. 2006 wurde das rekombinante humane Enzym alglucosidose alfa der Firma Genzyme zur Enzymersatztherapie (EET) für alle Formen des Morbus Pompe zugelassen. Methoden: In einer multizentrischen, offenen klinischen Beobachtungsstudie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit der EET mit alglucosidase alfa in einem Patientenkollektiv von 44 adulten Morbus Pompe Patienten mit variablen Krankheitsausprägungen untersucht. Die zehn Untersuchungen bestanden aus einem Arm Function Test (AFT), dem Walton Gardner Medwin Scale (WGMS), den vier Timed Funktion Tests 10 Meter gehen, 4 Stufen Steigen, 6 Minuten Gehen und Aufstehen aus dem Liegen, der Erfassung des MRC-Summenscores, der Messung der Vitalkapazität in der Lungenfunktion, der Messung des CK-Serumlevels sowie dem selbstauszufüllenden Fragenbogen SF-36. Alle diese Tests wurden vor Beginn der EET sowie alle drei Monate und nach Abschluss eines Jahres der Therapie durchgeführt. Ergebnisse: Unter der EET kam es bei ca. 10 % der Patienten zu geringeren allergischen Reaktionen, die erfolgreich mit Antihistaminika und Kortikosteroiden behandelt werden konnten. Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Kein Patient brach die Therapie ab, kein Patient verstarb und kein Patient wurde neu beatmungspflichtig. Bei den meisten Tests zeigten sich keine signifikanten Veränderungen nach einem Jahr EET im Vergleich zur Anfangszeitpunkt. Ausnahmen waren das CK-Serumlevel, das sich signifikant in der Gesamtgruppe sowie besonders in der Untergruppe der Frauen verringerte, sowie die beiden Timed Funktion Tests Aufstehen aus dem Liegen und 6 Minuten Gehen, bei denen sich signifikant die Zeit verringerte bzw. die Gehstrecke verlängerte. Letzteres traf besonders auf eine Untergruppe von fünf gehfähigen Patienten zu, die während der EET auf einem Fahrradergometer trainierten. Fazit: Alglucosidase alfa stellt sich bisher als sichere Therapie für Patienten mit Glykogenose Typ II vom adulten Typ dar. Die klinischen Testergebnisse aus dieser 1-Jahres-Studie sowie aus anderen Studien deuten auf eine Stabilisierung der neuromuskulären Funktion mit milden funktionellen Verbesserungen, v.a. unter begleitendem Training, hin [Angelini et al., 2009; Van der Ploeg et al., 2010; Bembi et al., 2010]. Trotz der hohen Jahrestherapiekosten von ca. 500.000,- EUR sollte die EET bei Patienten mit gesicherter Glykogenose Typ II daher fortgeführt werden. Ausblick: In weiteren, länger angelegten Studien sind die langfristige Verträglichkeit sowie klinische Wirksamkeit über einen längeren Zeitraum als ein bis zwei Jahre hinaus zu untersuchen. Außerdem ist die Rolle der Ernährung sowie des körperlichen Trainings unter EET bisher nicht bekannt. Ausblickend werden schließlich neue Therapieformen wie Chaperon-Therapie oder Gentherapie erforscht.

Das Überbringen von schlechten Nachrichten (Breaking Bad News – BBN), z.B. im Rahmen einer schwerwiegenden Diagnose, ist ein wesentlicher Bestandteil der ärztlichen Tätigkeit. Ein solches Gespräch zu führen bedeutet für den Arzt eine Herausforderung und ist mit Hemmungen verbunden. Im Sommersemester 2008 hatten an der LMU München alle Studenten in Modul 3(chirurgisches Semester) Gelegenheit, die Übermittlung einer schwerwiegenden Diagnose in einer Gesprächssimulation mit einem Standardisierten Patienten (SP) zu üben. Die Simulation fand im Rahmen der Simulationswoche neben Unterrichtseinheiten zur digital rektalen Untersuchung(DRU) statt. Ziele der Studie waren die Auswirkung der Simulation auf die Hemmung der Teilnehmer im Hinblick auf BBN und den Effekt eines Lehrvideos zum Thema Feedback auf die Einstellung gegenüber Feedback und SP sowie das Verhalten im Feedbackgespräch zu untersuchen. In einem zwei-faktoriellen Design wurden die Reihenfolge der Unterrichtseinheiten der Simulationswoche und der Zugriff auf ein Lehrvideo zum Thema Feedback als experimentale Faktoren variiert. Zu zwei Zeitpunkten wurden Daten erhoben, um das Ausmaß der Hemmung in Bezug auf BBN zu messen. Die Einstellung der Teilnehmer gegenüber Feedback und dem Einsatz von SPs wurde zu drei Zeitpunkten erhoben. Außerdem wurden die Teilnehmer in ihrem Verhalten im Feedbackgespräch beobachtet. Ausgewertet wurden die Fragebögen von 193 Teilnehmern und 140 (BBN) bzw. 81 (DRU)Verhaltensbeobachtungen. Die Hemmung bzgl. BBN nahm im Mittel zwischen dem Beginn der Simulationswoche und nach der Unterrichtseinheit BBN signifikant ab. Dabei profitieren insbesondere Studenten mit einer hohen Anfangshemmung im Sinne eines Hemmungsabbaus. Es zeigte sich kein messbarer Unterschied zwischen den beiden Sequenzen der Unterrichtseinheiten der Simulationswoche im Hinblick auf die Hemmung gegenüber BBN. Das Feedbackvideo hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Verhalten der Studenten im Feedbackgespräch und führte zu keiner signifikanten Einstellungsänderung im Hinblick auf Feedback und den Einsatz von SPs.Auch wenn der Großteil der Teilnehmer Hemmungen bzgl. BBN abbauen konnte, wäre in zukünftigen Studien eine nähere Charakterisierung der Probanden, die bisher keinen Hemmungsabbau erfahren, interessant. Feedback als wesentliche Komponente des Lernprozesses sollte von den Teilnehmern noch aktiver genutzt werden und vielleicht können in weiteren Studien Strategien untersucht werden, die sie darin unterstützen.

Observationsstudie, bei der über einen Zeitraum von 3 Monaten 160 zahnärztlichen Maßnahmen unter Schmerzausschaltung dokumentiert wurden, um die Hypothese zu untersuchen, dass die intraligamentäre Anästhie für alle Maßnahmen außer lang andauernden und chirurgisch ausgedehnten Eingriffen als primäre Methode geeignet ist

Due to increasing drug resistance, artemisinin-based combination chemotherapy (ACT) has become the first-line treatment of falciparum malaria in many endemic countries. Ethiopia has also adopted artemether/lumefantrine (AL) as first-line treatment in 2004 and its broad introduction was achieved in 2006. However, irreversible ototoxicity associated with AL has been reported and suggested to be a serious limitation in the use of ACT. The aim of this study was to compare ototoxicity, tolerability, and efficacy of ACT with that of quinine and atovaquone/proguanil in the treatment of uncomplicated falciparum malaria. 97 patients in Jimma area, Ethiopia with slide-confirmed malaria were randomly assigned to receive either artemether/lumefantrine or quinine or atovaquone/proguanil and followed-up on days 7, 28, and 90. Comprehensive audio-vestibular testing by pure tone audiometry (PTA), transitory evoked (TE) and distortion product (DP) otoacoustic emissions (OAE) and brain stem evoked response audiometry (BERA) was done before enrolment and on follow-up days. PTA and DP-OAE levels revealed transient significant cochlear hearing loss in patients treated with quinine but not in those treated with artemether/lumefantrine or atovaquone/proguanil. There was no evidence of drug-induced brain stem lesions by BERA measurements. Hence, there was no detrimental effect of a standard oral regimen of artemether/lumefantrine on peripheral hearing or brainstem auditory pathways in patients with uncomplicated falciparum malaria. In contrast, transient hearing loss was evidenced with quinine therapy due to temporary outer hair cell dysfunction. Reinfection and recrudescence were determined by RFLP of msp-1 and msp-2 genes. Mutations associated with drug resistance were characterized in Pfmdr1, Pfdhfr, Pfcytb, and Pfserca genes. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) previously reported to be associated with resistance to the study drugs were identified in both recrudescent and treatment sensitive isolates. A total of seven recrudescences were obtained. The Pfmdr1 N86Y mutation was found in 84.5% of isolates. The triple mutation 51I, 59R, 108N of the Pfdhfr gene occurred in high frequency (83.3%) but no Pfcytb mutation was detected. Sequencing showed a variety of previously described and new mutations in the Pfserca gene. The prevalence of high degree of mutations in Pfmdr1 and Pfdhfr is a reminiscent of the impact of previously used drugs in the area, chloroquine and sulfadoxine/pyrimethamine as first-line treatments. The broad introduction of AL and the cessation of the former drug regimens might probably change the current distribution of polymorphisms, possibly leading to decreased sensitivity to AL in the future. Continuous surveillance of molecular patterns in this region is, therefore, recommended.

Die Mikroanatomie der Milz ist in manchen Details und ihren Funktionsabläufen noch immer unverstanden. Anhand histologischer, histochemischer, immunhistochemischer und elektronenmikroskopischer Präparate wurde die Milz des Menschen von Erwachsenen und Kleinkindern untersucht. Im Vordergrund des Interesses standen die kontraktilen Strukturen der Milz und die Suche nach Hinweisen auf die Vertiefung der Frage, wie die immotilen Erythrozyten vom Interzellularraum der Pulpastränge über die Sinuswände ins Sinuslumen, d.h. vom offenen in den geschlossenen Blutkreislauf, gelangen. Welcher „Motor“ treibt den Weitertransport der Erythrozyten an? - Es stellte sich heraus, dass sich in sämtlichen Kompartimenten der Milz kontraktile Strukturen nachweisen ließen. Zellen mit glattmuskulären Eigenschaften (Aktin+, Myosin II+, Elektronenmikroskopie) wurden reichlich in Kapsel und Trabekelwerk, fibroblastische Retikulumzellen (Aktin+, Myosin II+) in der roten Pulpa, Myofibroblasten in der weißen Pulpa, sowie in den glatten Muskelzellen sowohl der arteriellen Blutgefäße als auch der Trabekel- und Pulpavenen (Elektronenmikroskopie) aufgefunden. Bei all den eben genannten kontraktilen Zellen handelt es sich um mesodermale Zellen mit jeweils mehreren Funktionen, zu denen auch die Kontraktilität gehört. Darüber hinaus ist das Sinusendothel Aktin- und Myosin II-positiv. Als „Motor“ der Fortbewegung der Erythrozyten kommen daher Kapsel, Trabekelwerk und Stroma in Frage. Außerdem natürlich der Blutstrom, der sich durch den Arteriolendruck in die rote Pulpa ergießt. Als Weiteres wird angenommen, dass zwischen den Endothelzellen der Milzsinus aktiv Schlitze für die Erythrozytenpassage gebildet werden. Dies wird anhand der nachgewiesenen Mikrofilamentbündel in Form von Stressfasern (Aktin+, Myosin II+, Elektronenmikroskopie) und der Tatsache, dass in dieser Studie elektronenmikroskopisch keine offenen Poren im Sinusendothelverband beobachtet wurden, begründet. Darüber hinaus wurden beim Vergleich von Erwachsenen- und Kleinkindermilz deutliche Unterschiede hinsichtlich der weißen Pulpa beobachtet. Beim Kleinkind fand sich im Gegensatz zum Erwachsenen eine erhöhte Aktivität in den Milzfollikeln (viele Sekundärfollikel, vermehrt Makrophagen (CD-68, CD-74)), das dem Immunsystemaufbau in den frühen Lebensjahren entspricht. Außerdem wurden beim Kleinkind vermehrt Pinselarteriolen und Hülsenkapillaren angetroffen. Des Weiteren scheinen erhebliche individuelle Unterschiede in Bezug auf die histologische Struktur von roter und weißer Pulpa vorzuliegen.