Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 13/19 Archiv

Eine zunehmende Zahl von Daten aus der Fachliteratur weist immer deutlicher darauf hin, dass Tumor- und Stammzellen trotz aller funktionellen Unterschiede, wie beispielsweise der Destruktion von gesundem Gewebe bzw. Regeneration von zerstörtem Gewebe, offensichtlich wesentliche Gemeinsamkeiten aufzeigen, insbesondere hinsichtlich der molekularen Mechanismen, die z.B. den zellulären Prozessen Differenzierung/Transformation, Zellalterung, Apoptose und Migration/Invasion zugrunde liegen. Im Gegensatz zur Situation bei Tumorzellen ist die Rolle lysosomaler Cysteinproteasen in humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSC) bei diesen Prozessen jedoch noch weitgehend unbekannt und sollte daher im Rahmen dieser Arbeit genauer definiert werden. So konnten wir erstmals nachweisen, dass lysosomale Cysteinproteasen sowohl in hMSC exprimiert als auch während deren Kultivierung sezerniert werden. Von den elf bekannten humanen lysosomalen Cystein¬proteasen (Cathepsine) wurden vor allem Cathepsin B und Cathepsin K durch extrazelluläre Matrix (EZM)-Proteine, insbesondere durch Vitronektin, in ihrer Expression beeinflusst und zeigten eine kontinuierliche Erhöhung der Expression im Verlauf von 21 Tagen. Eine vermehrte Sekretion nach Vitronektinstimulation wurde proteinche-misch bei Cathepsin B und X nachgewiesen. Im Gegensatz dazu hatten Stimulationen mit Kollagen I und Laminin keinen signifikanten Einfluss auf die Expression bzw. Freisetzung dieser Proteasen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass das Adhäsions-/Migrationsverhalten der hMSC durch EZM-Proteine vor allem über deren Wechselwirkung mit Adhäsionsmolekülen (Integrinen) beeinflusst wird. Zudem kann auch Procathepsin X in Abhängigkeit von Integrin αvβ3 an hMSC binden. Durch die Interaktionen der hMSC mit EZM-Proteinen sowie mit Procathepsin X wird eine Reihe von Signaltransduktionswegen, darunter der ERK-Signalweg, aktiviert. In Transmigrationsversuchen mit Cathepsin X-defizienten hMSC wurde zudem nachgewiesen, dass Procathepsin X – im Gegensatz zur Konstellation bei Tumorzellen – keine bedeutende Rolle bei der Migration der hMSC spielt. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass gegen dieses Enzym gerichtete Tumortherapiestrategien nur geringe (oder gar keine) Auswirkungen auf Stammzell-Mobilisation/Migration haben. Die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen in vitro-Daten zeigen somit neue Erkenntnisse bezüglich der Regulation lysosomaler Cysteinproteasen durch extrazelluläre Matrixproteine in hMSC und stellen daher eine gute Basis für weitere in vitro- bzw. auch in vivo-Evaluierungen dar.

OBJECTIVE: The aim of the study was to evaluate the influence of riding, different riding disciplines, riding experience and exercise intensity on miscarriage and preterm delivery. MATERIALS and METHODS: 1851 experienced female riders after childbirth or miscarriage took part at a retrospective survey. 1558 valid questionnaires entered the evaluation. RESULTS: Average duration of riding acitivities during pregnancy was 29,6 weeks. Average pregnancy duration of all involved riders was 39,5 weeks. The frequency of preterm delivery did not differ compared to the Perinatal Registry of Lower Sachsonia, Germany. 22 pregnancies (1,2%) ended in miscarriage. Horseback riding had no influence in duration of pregnancy or fetal outcome – nor dressage or professional riding more than 20 hours per week, nor horse jumping. Main causes for preterm delivery in this analysis were low BMI, stress, high blood pressure and other health disorders. Pregnant women with preterm contractions stopped horse riding about 5 weeks earlier than women without these signs (wk 25,4 vs. wk 29) (p

Die vorliegende Arbeit analysierte in Form einer detaillierten Genotyp-Phänotyp-Analyse erstmals die Rolle des CXCL16 p.Ala181Val-Polymorphismus bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Genomische DNA von 574 Individuen (M. Crohn: n=201, Colitis ulcerosa: n=164, gesunde Kontrollgruppe: n=209) wurde hierzu auf das Vorhandensein des p.Ala181Val-Polymorphismus, kodiert im Exon 4 des CXCL16-Gens, untersucht. Zusätzlich wurde der Genotyp der drei NOD2/CARD15-Varianten p.Arg702Trp, p.Gly908Arg und p.Leu1007fsX1008 analysiert. Zusammenfassend wurde der CXCL16 p.Ala181Val-Polymorphismus mit einer ähnlichen Häufigkeit bei Patienten mit CED und den gesunden Kontrollpersonen beobachtet und konnte daher nicht als signifikantes CED-Suszeptibilitätsgen identifiziert werden. Die Genotyp-Phänotyp-Analyse zeigt jedoch, dass der CXCL16 p.Ala18Val-Polymorphismus bei homozygotem Vorliegen (ValVal-Genotyp) mit einem schwereren Phänotyp der Krankheit M. Crohn in Form eines frühen Krankheitsbeginns (p=0,016) mit ilealer Beteiligung (p=0,024) assoziiert ist. Zudem zeigte sich beim zusätzlichen Vorhandensein einer NOD2/CARD15-Variante ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Stenosen. Bei Patienten, die nur ein Val-Allel sowie eine NOD2/CARD15-Variante tragen, wurden im Vergleich zu Patienten, welche nur NOD2/CARD15-Varianten tragen eine höhere Häufigkeit eines strikturierenden oder penetrierenden Phänotyps, sowie stenosierende Komplikationen festgestellt (p=0,014). Die Untersuchung der Patienten mit C. ulcerosa zeigte keinen signifikanten Einfluss der CXCL16-Gen-Region auf Krankheitssuszeptibilität und Phänotyp. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Genvarianten der CXCL16-Region den phänotypischen Schweregrad der Erkrankung M. Crohn beeinflussen und in der Identifikation potentieller Risikopatienten mit einer erhöhten Inzidenz von ilealem Befall und Stenosen von Bedeutung sein können. Dies legt eine Schlüsselfunktion von CXCL16 in der intestinalen Immunantwort und chronischen Entzündungen bei CED nahe, die in weiteren funktionellen Studien untersucht werden soll. Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zu einem besseren Verständnis der Pathogenese von CED und der Identifikation möglicher therapeutischer Angriffspunkte beitragen werden.

Kinder mit einer Lese-Rechtschreibstörung erleben früh Misserfolge und leiden häufig unter negativen Konsequenzen, wie z.B. Verhaltensstörungen. Daher kommt der frühzeitigen Prävention eine entscheidende Bedeutung zu. Als wesentliche Prädiktoren für einen erfolgreichen Schriftspracherwerb konnten die phonologische Bewusstheit, d.h. die Einsicht in die Lautstruktur der gesprochenen Sprache, und das familiäre Leseumfeld identifiziert werden. Während Programme zur Förderung der phonologischen Bewusstheit für Kindergartengruppen im deutschen Sprachraum bereits Verbreitung gefunden haben, fehlt es noch an Förderprogrammen für den Einsatz in Familien. In der vorliegenden Arbeit wurde daher ein solches Elterntraining mit den Schwerpunkten Förderung der phonologischen Bewusstheit und des familiären Vorlesens entwickelt und in zwei unabhängigen Studien evaluiert. Die Ergebnisse der beiden Studien werden in den zur kumulativen Promotion gehörenden Artikeln dargestellt.