Modulation der Skelettwirkung von Calcitriol durch Applikationsroute und durch Parathormon

In der vorliegenden Studie ist anhand von weiblichen
Fischer-344-Ratten tierexperimentell erforscht worden, welche
Applikationsform von Calcitriol (1,25(OH)2D3), die per subkutaner
Injektion, die per Schlundsonde oder die oral über das Futter, den
stärksten knochenanabolen Effekt erzielt und die stärkste
Suppression der PTH-Sekretion zur Folge hat. In einem weiteren
Tierexperiment wurde der Frage nachgegangen, in welchem Umfang die
PTH-Suppression eine Rolle bei der antiresorptiven Wirkung von
Calcitriol spielt, und ob diese antiresorptive Wirkung von
Calcitriol als direkter oder indirekter Effekt am Knochen zu
verstehen ist. Im ersten Versuch sind 72 weibliche, sechs Monate
alte Fischer-344-Ratten in acht Gruppen eingeteilt und mit Vehikel,
0.05 oder 0.10 µg/kg KG Calcitriol entweder oral über das Futter,
oral über Schlundsonde oder über subkutane Injektion zwei Wochen
lang behandelt worden. Für den zweiten Versuch wurden sechs Monate
alte weibliche Fischer-344-Ratten scheinoperiert (n = 24) oder
parathyreoidektomiert (n = 48). Der Erfolg der Parathyreoidektomie
ist über die Messung des ionisierten Kalziums im Blut einen Tag
post operationem überprüft worden. Einem Teil der
parathyreoidektomierten Tiere (n = 24) wurde über osmotische
Minipumpen Ratten-PTH (1-34) mit konstanter Rate infundiert, um bei
diesen PTX-Tieren eine Normalisierung der Blutkalziumspiegel und
PTH-Blutspiegel zu generieren. Alle drei Tiergruppen (SHAM, PTX und
PTX+PTH) bekamen oral über das Futter zwei Wochen lang täglich
Vehikel, 0.05 oder 0.10 µg/kg KG Calcitriol. Am 5. und 1. Tag vor
den Versuchenden erhielten alle Tiere eine
Flourochrom-Doppelmarkierung mit Calcein. Die statische und
dynamische histomorphometrische Auswertung der Semidünnschnitte,
die von unentkalkt in Methylmetacrylat eingebetteten Knochen
gewonnen wurden, erfolgte über halb- und vollautomatische
Analyseverfahren. Mit der peripheren quantitativen
Computertomographie (pQCT) sind weitere Knochenparameter, darunter
die Knochenmineraldichte an Tibia und Lendenwirbelkörper bestimmt
worden. Aus dem Serum und dem Urin der Ratten sind knochenrelevante
Parameter mit in die Beurteilung der Experimente einbezogen worden.
Die Applikation von Calcitriol über die drei verschiedenen Wege
zeigte unterschiedliche Wirkungen auf den Knochenstoffwechsel, so
war die Bone Formation Rate (BFR) in der oral über das Futter
behandelten Gruppe am stärksten ausgeprägt. Die
Calcitriol-Fütterung bewirkte am Lendenwirbelkörper, nicht aber an
der proximalen Tibiametaphyse, eine deutlich gesteigerte Zunahme
der gesamten Knochenfläche, der Bone Area. Die gesamte
Knochenmineraldichte erfuhr, verglichen mit den Kontrolltieren, in
allen behandelten Gruppen eine Zunahme. Eine verminderte
Knochenresorption bewirkte allerdings nur die orale Gabe von
Calcitriol über das Futter. Die scheinoperierten Ratten im zweiten
Tierexperiment haben bezüglich der ausgewerteten Knochenparameter
gute Übereinstimmung mit der Fütterungsgruppe aus dem ersten
Experiment gezeigt. Der Vergleich der parathyreoidektomierten Tiere
ohne PTH-Substitution zu denen mit PTH-Substitution ergab, dass der
antiresorptive Effekt von Calcitriol, gemessen Anhand der
Deoxypyridinolin-Ausscheidung über die Nieren, unter der
Aufrechterhaltung eines konstanten Blut-PTH-Spiegels deutlich
erkennbar war. Diese Feststellung weist auf einen direkten
antiresorptiven Effekt von Calcitriol am Knochen hin. Die
Ergebnisse der vorliegenden Studie lassen erkennen, dass die
Applikationsart einen wichtigen Einfluss auf die durch Calcitriol
induzierten Effekte am Knochen bei der Ratte besitzt. Der
antiresorptive Effekt von Calcitriol ist nicht allein über die
Suppression der PTH-Sekretion vermittelt, sondern auch über einen
direkten antiresorptiven Effekt von Calcitriol am Knochen.