Molekulargenetische Untersuchung bei inkompletter kongenitaler stationärer Nachtblindheit (CSNB2)
Beschreibung
vor 21 Jahren
Bei der kongenitalen stationären Nachtblindheit (CSNB) handelt es
sich um eine klinisch und genetisch heterogene Erkrankung, die
durch eine seit Geburt vorhandene nichtprogres-sive Nachtblindheit
und verminderte Sehschärfe gekennzeichnet ist. Bei der
x–gekoppelten Form (xlCSNB) sind zudem ein Nystagmus sowie
Strabismus bei normalem Augenhinter-grund beschrieben. Aus
elektrophysiologischer und psychophysischer Sicht lassen sich
da-bei zwei Varianten unterscheiden. Eine Form, bei der keine
Stäbchenfunktion mehr nachweisbar ist (CSNB1, komplette CSNB) sowie
eine Form, bei der noch eine Reststäb-chenfunktion erhalten ist
(CSNB2, inkomplette CSNB). Der Genort für die inkomplette Form war
vor Beginn dieser Arbeit zwischen die Marker DXS722 und DXS255 auf
Xp11.23 gekoppelt worden. Im Rahmen eines Projektes von
Arbeitsgruppen aus München und Jena konnten in dieser Region
zahlreiche neue Gene identifiziert werden, u. a. das CACNA1F-Gen.
CACNA1F liegt auf den Cosmiden PO37 und MO111 und besteht aus 48
Exons mit einer codierenden Sequenz von 5901 Nukleotiden. Diese
codieren für ein Protein von 1966 Aminsäuren Länge und einem
Molekulargewicht von 219,5 kDa. Mit der Northern-Blot
Hybridisierung ließ sich ausschließlich in retinalem Gewebe eine
Bande nachweisen. Ver-gleichende Sequenzanalysen bestätigten die
Annahme, dass CACNA1F für eine neue a 1-Untereinheit eines
transvers-tubulären, spannungsabhängigen, Dihydropyridin-sensitiven
Ca 2+ -Kanals vom L-Typ codiert. Aufgrund dieser Homologien und im
Hinblick auf die Tatsache, dass als Pathogenese der CSNB2 eine
fehlerhafte Neurotransmission vermutet wurde, wurde CACNA1F als
Kandidatengen für CSNB2 in Betracht gezogen. Ziel dieser Arbeit war
es, der Frage nachzugehen, ob es sich bei CACNA1F um das bei CSNB2
mutierte Krankheitsgen handelt und ob sich die vermutete genetische
Heterogeni-tät von CSNB1 und CSNB2 eindeutig bestätigen lässt.
Zudem sollte untersucht werden, ob es sich bei CSNB2 und der
ÅIED-verwandten Form, einer Augenerkrankung, die ausge-prägte
klinische und elektrophysiologische Gemeinsamkeiten mit CSNB2
aufweist, um al-lelische Erkrankungen handelt. Die Identifizierung
des CACNA1F-Gens erlaubt es zudem, weitere retinale Störungen, die
in dieselbe Region kartiert wurden, spezifisch auf Mutatio-nen in
diesem Gen zu untersuchen, um eine Allelität auszuschließen bzw. zu
bestätigen
sich um eine klinisch und genetisch heterogene Erkrankung, die
durch eine seit Geburt vorhandene nichtprogres-sive Nachtblindheit
und verminderte Sehschärfe gekennzeichnet ist. Bei der
x–gekoppelten Form (xlCSNB) sind zudem ein Nystagmus sowie
Strabismus bei normalem Augenhinter-grund beschrieben. Aus
elektrophysiologischer und psychophysischer Sicht lassen sich
da-bei zwei Varianten unterscheiden. Eine Form, bei der keine
Stäbchenfunktion mehr nachweisbar ist (CSNB1, komplette CSNB) sowie
eine Form, bei der noch eine Reststäb-chenfunktion erhalten ist
(CSNB2, inkomplette CSNB). Der Genort für die inkomplette Form war
vor Beginn dieser Arbeit zwischen die Marker DXS722 und DXS255 auf
Xp11.23 gekoppelt worden. Im Rahmen eines Projektes von
Arbeitsgruppen aus München und Jena konnten in dieser Region
zahlreiche neue Gene identifiziert werden, u. a. das CACNA1F-Gen.
CACNA1F liegt auf den Cosmiden PO37 und MO111 und besteht aus 48
Exons mit einer codierenden Sequenz von 5901 Nukleotiden. Diese
codieren für ein Protein von 1966 Aminsäuren Länge und einem
Molekulargewicht von 219,5 kDa. Mit der Northern-Blot
Hybridisierung ließ sich ausschließlich in retinalem Gewebe eine
Bande nachweisen. Ver-gleichende Sequenzanalysen bestätigten die
Annahme, dass CACNA1F für eine neue a 1-Untereinheit eines
transvers-tubulären, spannungsabhängigen, Dihydropyridin-sensitiven
Ca 2+ -Kanals vom L-Typ codiert. Aufgrund dieser Homologien und im
Hinblick auf die Tatsache, dass als Pathogenese der CSNB2 eine
fehlerhafte Neurotransmission vermutet wurde, wurde CACNA1F als
Kandidatengen für CSNB2 in Betracht gezogen. Ziel dieser Arbeit war
es, der Frage nachzugehen, ob es sich bei CACNA1F um das bei CSNB2
mutierte Krankheitsgen handelt und ob sich die vermutete genetische
Heterogeni-tät von CSNB1 und CSNB2 eindeutig bestätigen lässt.
Zudem sollte untersucht werden, ob es sich bei CSNB2 und der
ÅIED-verwandten Form, einer Augenerkrankung, die ausge-prägte
klinische und elektrophysiologische Gemeinsamkeiten mit CSNB2
aufweist, um al-lelische Erkrankungen handelt. Die Identifizierung
des CACNA1F-Gens erlaubt es zudem, weitere retinale Störungen, die
in dieselbe Region kartiert wurden, spezifisch auf Mutatio-nen in
diesem Gen zu untersuchen, um eine Allelität auszuschließen bzw. zu
bestätigen
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