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  3. Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 01/19 Podcast
  4. Analyse der Thrombozyten-Endothelzell-Interaktion bei hepatischer Ischämie-Reperfusion
96 Der hepatische Ischämie-Reperfusionsschaden stellt ein
relevantes klinisches Problem nach Lebertransplantation und
Leberteilresektion sowie nach hämorrhagischem Schock dar. Es gibt
zunehmend Hinweise darauf, daß Thrombozyten an der Ausbildung des
hepatischen Ischämie-Reperfusionsschadens beteiligt sind. Bislang
liegt jedoch keine Studie vor, in welcher die Mechanismen der
Interaktion von Thrombozyten mit dem postischämischen hepatischen
Endothel in vivo analysiert wurden. Insbesondere ist nicht geklärt,
inwiefern diese Interaktion die Induktion und den Schweregrad des
hepatozellulären Schadens beeinflußt. Ziele der Studie waren daher
(1) die Thrombozyten-Endothelzell-Interaktion nach hepatischer I/R
mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie systematisch in
Abhängigkeit von der Ischämie- und Reperfusionszeit quantitativ zu
analysieren, (2) zu untersuchen, welche Mechanismen die
Thrombozyten-Endothelzell-Interaktion in der Leber vermitteln und
(3) zu analysieren, welchen Einfluß diese Interaktion auf den
Ischämie-Reperfusionsschaden der Leber hat. An einem etablierten
murinen Modell der warmen hepatischen Ischämie-Reperfusion wurde
die Thrombozyten-Endothelzell-Interaktion mittels intravitaler
Videofluoreszenzmikroskopie untersucht. Thrombozyten wurden von
separaten syngenen Spendertieren isoliert, ex vivo mit Rhodamin-6G
markiert, intravenös zu den jeweiligen Reperfusionszeitpunkten
appliziert und bezüglich ihrer Interaktion mit dem Endothel der
hepatischen Mikrogefäße quantitativ analysiert. Zur begleitenden
Analyse des hepatischen Ischämie-Reperfusionsschadens wurden die
sinusoidale Perfusionsrate, die Aktivität der Leberenzyme GOT/GPT
im Serum und die Apoptosemarker Caspase-3- Aktivität und Anzahl
TUNEL-positiver Zellen im Lebergewebe bestimmt. Durch Verwendung
P-Selektin-defizienter Tiere (sowohl Thrombozytenspender als auch
Thrombozytenempfänger) wurde die Rolle von endothelialem vs.
thrombozytärem PSelektin für die
Thrombozyten-Endothelzell-Interaktion untersucht. Des weiteren
wurde versucht, durch Applikation eines Fibrinogen-Antikörpers die
differentielle Bedeutung von Thrombozyten im Vergleich zu
Leukozyten an der Ausbildung des Organschadens der Leber nach I/R
in vivo aufklären. Es konnte gezeigt werden, daß hepatische
Ischämie-Reperfusion eine Interaktion von Thrombozyten mit dem
Endothel in präsinusoidalen Arteriolen, Sinusoiden und
postsinusoidalen Venolen induzierte. Das Ausmaß dieser Interaktion
war von der Ischämiedauer abhängig, während hingegen die
Reperfusionsdauer keinen wesentlichen Einfluß hatte. Die vermehrte
Thrombozytenadhäsion ging mit einem signifikanten Anstieg des
mikrovaskulären und zellulären Organschadens einher. Untersuchungen
an P-Selektin-defizienten Tieren demonstrierten, daß das
endotheliale und nicht das thrombozytäre P-Selektin das Rollen und
die nachfolgende Adhärenz von Thrombozyten in Arteriolen und
Venolen der Leber vermittelte. Darüberhinaus war der
postischämische Organschaden in P-Selektin-defizienten Tieren
signifikant reduziert. Mittels der Blockade von Fibrinogen während
der Reperfusionsphase konnte gezeigt werden, daß Fibrin(ogen) die
postischämische Thrombozytenadhäsion vermittelte, an der
Leukozytenadhärenz jedoch nicht beteiligt war. Die selektive
Hemmung der Thrombozyten-Endothelzell-Interaktion führte zu einer
signifikanten Reduktion des mikrovaskulären Schadens sowie der
Apoptoseinduktion in der Leber nach Ischämie- Reperfusion. Somit
demonstriert diese Studie erstmals in vivo, daß den Thrombozyten
bei der Ausbildung des hepatischen I/R-Schadens eine wichtige
Bedeutung zukommt.

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