Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 13/19 Archiv

Ziel dieser Arbeit war, mit Hilfe von dreidimensionalen, plastischen Modelle komplexe anatomische Situation zu veranschaulichen und die chirurgische Planung zu vereinfachen. Die durchgeführte Routinediagnostik ist im Allgemeinen ausreichend, um kardiale Pathologien exakt zu veranschaulichen, Diagnosen zu stellen und Behandlungsstrategien zu entwerfen. Bei sehr komplexen anatomischen Situationen mit vaskulären und kardialen Fehlbildungen und zusätzlicher Narbenbildung ist es jedoch mitunter schwierig die kardiale Anatomie vollständig zu verstehen und die relevanten Strukturen zu identifizieren. Unter diesen Umständen kann eine dreidimensionale Darstellung hilfreich sein. Zusätzlich zu virtuellen 3D-Rekonstruktionen, die lediglich am Computer betrachtet werden können, bieten plastische Modelle die Möglichkeit, Eingriffe zu simulieren, Devices zu testen und die Modelle zur intraoperativen Orientierung mit in den Operationssaal zu nehmen. Fortschritte in der medizinischen Bildgebung und der Bildbearbeitungssoftware haben die Anwendung von anatomischen Modellbau-Verfahren in der Herzchirurgie ermöglicht. Basierend auf routinemäßig erstellter Diagnostik, wie CT, MRT und MR-Angiographie gelang es für unterschiedliche Indikationen in der Herzchirurgie mittels spezieller Software und dem 3D-Printing Verfahren dreidimensionale Modelle zu erstellen. Die in dieser Arbeit realisierten Indikationen umfassen Pathologien aus den Bereichen der Kinderherzchirurgie, Transplantationschirurgie, Erwachsenenherzchirurgie und der interventionellen Kardiologie. Die Modelle wurden zur präoperativen Planung und intraoperativen Orientierung im Operationssaal eingesetzt. Anhand der Modelle konnten maßgeschneiderte Devices für die interventionelle Kardiologie entwickelt werden und deren Einbringen präoperativ getestet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Anwendung von plastischen Modellen zusätzlich zur Routinediagnostik in komplexen Fällen gerechtfertigt ist und dem behandelnden Team die Operationsplanung und die Orientierung im Situs vereinfachen kann.

Narbenhernien stellen heutzutage ein großes sozioökonomisches Problem dar. Diese Studie befasste sich zunächst mit der Frage, ob die postoperative HRQoL zwischen Patienten mit laparoskopisch (LHR), bzw. offen (OHR) versorgten Narbenbrüchen Unterschiede aufzeigt. Einem zwischen den Jahren 1997 und 2005 operierten,131 Patienten (82 Frauen, 49 Männer, Alter 61,2 ± 11,2) umfassenden offen versorgten Patientenkollektiv wurden 25 (10 Frauen, 15 Männer, Alter 58,1 ± 11,4) im Zeitraum zwischen 2002 und 2005 laparoskopisch operierte Patienten gegenübergestellt. Es erfolgte eine umfangreiche Erfassung von patientenbezogenen und die Operation betreffenden Daten. Die Patienten wurden schließlich postoperativ mittels SF-36 Fragebogen zur individuellen HRQoL befragt. Mit Ausnahme eines signifikant größeren BMI für die laparoskopisch versorgte Gruppe zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Patienten- bzw. Operationsdaten. Keine der acht Domänen des SF-36 zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten einer der beiden Gruppen. Auch diese Studie konnte also keine deutlich veränderte postoperative Lebensqualität für LHR oder OHR zeigen. Als Vorteil zugunsten der LHR darf die zumindest tendenziell (wenn auch nicht statistisch signifikante) niedrigere Rate an Komplikationen und die verhältnismäßig gute Durchführbarkeit bei adipösen Patienten gewertet werden. Nach denselben Kriterien wurden 12 (Alter 57,3 ± 11,8 Jahre; 4 Männer, 8 Frauen) mittels schwerer Netzprothesen (HW) versorgte Patienten, mit der gleichen Anzahl von Patienten nach Alter und Geschlecht (Alter 58,3 ± 11,1 Jahre, 5 Männer, 7 Frauen) gematcht, welche einer Hernienkorrektur mit leichtgewichtigen Netzen (LW) unterzogen worden waren. Auch hier erfolgte die Erfassung der HRQoL mittels SF-36 Fragebogen. Bezüglich Patienten und Operationsdaten war ebenso wenig ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festzustellen, wie bei der Auswertung der SF-36 Items.

Die Neufassung der Leitlinien zur „Prophylaxe der Neugeborenensepsis – frühe Form – durch Streptokokken der Gruppe B“ vom Juli 2008 empfiehlt Kindern ohne klinische Zeichen einer Infektion von Müttern mit GBS-Besiedelung oder unbekanntem GBS-Status eine engmaschige Kontrolle für mindestens 48 Stunden und eine laborchemische Untersuchung auf Infektion (z. B. Differentialblutbild, IL-6/-8, CrP). Im Rahmen einer Studie habe ich Neugeborene (n=603) in drei Gruppen aufgeteilt: GBS-positive (n=46), GBS-negative (n=218) und GBS-unbekannte (n=339) Mutter. Es wurden die Parameter Leukozytenzahl, IL-6 und CrP bestimmt und statistisch betrachtet. Es kann gezeigt werden, dass signifikante Unterschiede bei den Leukozyten zwischen den Gruppen GBS positiv und GBS negativ (p=0.018) bestehen, sowie bei GBS positiv und GBS unbekannt (p=0.003). Kein Unterschied besteht zwischen GBS negativ und GBS unbekannt (p=0.195). Bei den Parametern IL-6 und CrP existiert kein signifikanter Unterschied in allen drei Gruppen. Ergebnis: Kein Laborparameter hat bei der Untersuchung der Population dazu geführt, die klinische Beurteilung des Neugeborenen zu verändern. Somit ist fraglich, ob Neugeborenen mit dem Risikofaktor „GBS-positiver Status der Mutter“ weiter empfohlen werden kann, Blut abzunehmen, da dadurch bis zu 30% der Neugeborenen als infiziert betrachtet und entsprechend intensivmedizinisch behandelt werden müssten.

Die vorliegende Querschnittsstudie befragte bundesweit 1113 Betreuungspersonen von Menschen mit Trisomie-21, in den meisten Fällen deren Eltern. Auf dieser Grundlage wurde herausgestellt, welche Anforderungen Eltern an die Ärzte bei der Vermittlung der Erstdiagnose „Down-Syndrom“ stellen und ob dieser Faktor und welche anderen die mentale Entwicklung der Kinder mit Trisomie-21 beeinflussen. Es stellte sich heraus, dass die Wünsche der Eltern sich im Laufe der letzten Jahrzehnte kaum veränderten, die Verbesserungen aber teilweise nur zögerlich zu verzeichnen sind: Größere Fortschritte scheint es in der allgemeinen Haltung zu geben, wie die Trisomie-21 Kinder am besten versorgt werden – heutzutage wachsen sie überwiegend in ihren Familien auf. Auch waren die Ärzte umsichtiger in der Terminologie – vor allem bezüglich der Verwendung des Ausdrucks „Mongolismus“ – geworden. Beide Punkte sind sicher auch durch die Fortschritte in der Integration von Menschen mit Trisomie-21 begründet. Neuere Diagnoseverfahren führten zudem offenbar dazu, dass die Eltern in jüngerer Zeit in der Regel schneller die Diagnose erfuhren, als dies früher der Fall war und oft bemängelt wurde. Trotzdem war die Gesamtzufriedenheit mit der Erstdiagnose bei den Eltern nicht wesentlich gewachsen, in der vergangenen Dekade sogar wieder rückläufig. Durch die zahlreichen Informationsquellen, die interessierten Eltern heute zur Verfügung stehen, und durch ihren Austausch mit andern Betroffenen in Selbsthilfegruppen steigt der Anspruch an eine optimale Versorgung der Kinder an. Die bestehenden Kritikpunkte betrafen zumeist die Ärzte und ihr Verhalten selbst. Es stellt sich die Frage, ob hier vielleicht Rückschlüsse auf ein Versäumnis in der Ausbildung der Ärzte zu ziehen sind. Dass Einfühlungsvermögen und Takt in Situationen wie der Vermittlung der Erstdiagnose „Trisomie-21“ unbedingt notwendig sind, erscheint jedem klar, doch nicht wenige Eltern hatten schockierende Erlebnisse diesbezüglich zu berichten. Eltern können sich erinnern, wie sie „behandelt“ wurden. So wird es Patienten generell ergehen. Dies zu beobachten muss ein Ziel ärztlicher Diagnostik, Therapie und vor allem Beratung sein. Eltern, die ein Kind z.B. mit einer mentalen Entwicklungsstörung geboren haben, benötigen Zeit, das schwer Verstehbare verstehen und akzeptieren zu können. An diesem Verstehensprozess sind alle Fachgruppen zu beteiligen. Besonders fatal ist es, wenn pauschalierende Aussagen zu Entwicklungsprognosen bei solchen Kindern abgegeben werden und nicht darauf geachtet wird, dass gerade ein Kind mit Trisomie–21 sich sehr unterschiedlich entwickeln kann. Häufig wurde Kritik geäußert, dass nicht genug oder veraltete Informationen über die Trisomie-21 selbst und die Möglichkeiten an Unterstützung angeboten wurden. Das Fachwissen zu einem Syndrom wie dem der Trisomie–21 ist zwar vorhanden aber nicht allen Ortes. Diese Befragungsstudie zeigt deutlich, dass Fortbildung hierzu notwendig ist. Es wäre außerdem denkbar, dass ein „Leitfaden“ den Ärzten ihre Arbeit vereinfachen könnte, die wichtigsten Punkte im Gespräch mit Eltern von Kindern mit Trisomie-21 zu beachten. Der Kritik an mangelnder Aufklärung über mögliche Unterstützugsangebote könnte mit der zusätzlichen Bereitstellung aktueller Informationsmaterialien begegnet werden. Es klang außerdem Kritik an der unzureichenden Kooperation der verschiedenen Disziplinen an, und es ließ sich mangelndes Ineinandergreifen der zahlreichen involvierten Therapeuten erkennen. So fiel beispielsweise auf, dass eine Therapie mittels Stimulationsplatte nach Castillo-Morales oft zu einem ungünstig späten Zeitpunkt oder ohne begleitende manuelle Therapie durchgeführt wurde. Dieses Beispiel verdeutlicht exemplarisch, wie wichtig das Zusammenspiel von Behandlern, Therapeuten und Eltern für eine wirksame Förderung und/oder Therapie der Kinder mit Trisomie-21 ist und dass hier Nachbesserungsbedarf besteht. An anderer Stelle – der Frage zur Diagnosevermittlung – wurde oft die mangelnde psychologische Begleitung deutlich. Auch hier müssen die Ärzte und Therapeuten ein ganzheitliches Behandlungskonzept für ihre Patienten entwerfen. Die Entwicklungsprognose betroffener Kinder hängt ganz entscheidend davon ab, dass Fachleute fachübergreifend zusammenarbeiten und Therapie- und Förderpläne gemeinsam erarbeiten und beschließen. Kinder mit Syndromen, Mehrfachbehinderungen und auch chronischen Krankheiten aus Familien mit weniger hohem Bildungsstand bedürfen eines sehr engagierten Einsatzes durch Fachleute, damit auch diese Kinder - später auch als Jugendliche – aufgrund zumeist vorhandener Ressourcen gute Entwicklungschancen haben. Bezüglich der mentalen Entwicklung der Trisomie-21 Kinder schienen diese Faktoren keinen wesentlichen Einfluss zu nehmen. Die meisten in dieser Befragung herausgestellten Einflussgrößen waren im Kind und seiner Konstitution selbst begründet und äußere Faktoren spielten in dieser Untersuchung eine untergeordnete Rolle. Umgekehrt war der Therapieerfolg einer Behandlung nach Castillo-Morales weniger von der individuellen Entwicklung des Kindes abhängig sondern mehr von der korrekten Durchführung der Behandlung selbst. Der frühe Behandlungsbeginn als einer der entscheidenden Faktoren sollte möglicherweise bei der Erstberatung der Eltern mehr Beachtung finden. Wie eingangs erwähnt, scheint es eine Korrelation zwischen wachsender Integration und Verbesserungen der Versorgungsstrukturen für Kinder mit Trisomie-21 und ihre Familien zu geben. Trotzdem fiel eine große Diskrepanz zwischen der Zahl von Kindern in integrativen oder Regelkindergärten und der Anzahl von Sonderschülern auf. In Einklang mit Ergebnissen anderer Studien könnte dies ein Hinweis darauf sein, dass in der Förderung und Integration von Kindern mit Trisomie-21 große Fortschritte erzielt worden sind, das Angebot für Jugendliche aber noch stark verbessert werden kann. Die vorliegende Studie stellt vor allem die Bedeutung einer kontinuierlichen und fachkompetenten Diagnostik bei den Kindern mit Trisomie-21 und Beratung für deren Eltern heraus. Sie zeigt, dass weiterhin ein großer Bedarf von Seiten der Familien besteht, dass vor allem die ärztliche Beratung einfühlsam erfolgen muss. Diese Erwartung verstärkt sich bei den Eltern, wenn – wie im Falle des Syndroms der Trisomie-21 – das Krankheitsbild mit Vorurteilen behaftet ist und Betroffene von Stigmatisierung bedroht sind. An dieser Stelle muss möglicherweise überlegt werden, ob über die vielfältigen Möglichkeiten der Medizin der heutigen Zeit der Mensch, dem sie ja eigentlich zu Gute kommen soll, zu sehr in den Hintergrund rückt. Warum beurteilen vor allem Ärzte den Erfolg ihrer Behandlungsstrategien, müssen nicht unbedingt die betroffenen Patienten und ihre Familien auch zu Wort kommen, inwiefern sie manchen Fortschritt überhaupt als Verbesserung für sich persönlich empfinden? Werden Betroffene vielleicht insgesamt zu wenig nach ihren Verbesserungswünschen gefragt oder zumindest ihre Äußerung nicht ernst gemnommen, wenn sich in dieser Studie zeigt, dass beispielsweise die Bedürfnisse bezüglich des Diagnosevermittlung seit Jahrzehnten dieselben sind aber nicht adäquat berücksichtigt zu werden scheinen? Die Erkenntnis aus diesen Beobachtungen muss sein, dass die Anliegen der Betroffenen sensibler erfasst werden müssen und dann nur ein gut kooperierendes Team aus Ärzten, Therapeuten, Psychologen und Betreuungspersonen eine optimale Versorgung der Kinder mit Trisomie-21 gewährleistet. Die Konsequenz sollte sein, dass umfassende Behandlungskonzepte unter Einbeziehung aller Beteiligten konzipiert werden müssen und intensiver Fach übergreifend zusammengearbeitet werden muss und schon während der Ausbildung die Inhalte und Konzepte einer guten Gesprächsführung eingeübt werden müssen. Neben den Säulen Diagnostik – Therapie – Rehabilitaion im Gesundheitswesen dürfen die wichtigen Säulen Patientenzufriedenheit und Patientenwünsche nicht vernachlässigt sondern müssen vielmehr dringend mehr als in der Vergangenheit beachtet werden (v.Voss, 2009). Ausbildung, Fort- und Weiterbildung dürfen nicht nur Themen der Medizin-Hoch-Technologie beinhalten. Die Kunst des ärztlichen Gesprächs, des Zuhörenkönnens und der empathischen Beratung müssen den Gegenstandskatalog und die Leitlinien der Fachgesellschaften ebenso lenken und leiten. Die Trisomie–21 ist ein gutes Beispiel dafür, wie man vielfach nachlässig mit Menschen mit einer geistigen Behinderung umgeht und wie schnell die Persönlichkeitsrechte bei den Betroffenen in Richtung Wahrung der Individualität und Menschenwürde eingeschränkt werden könnten. Kinder und Erwachsene mit mentalen Entwicklungsstörungen mit und ohne Syndrom müssen vor Stigmatisierung bewahrt werden. Das Gesundheits-, Bildungs- und Sozialsystem müssen erkennen, dass diese Patientengruppen nicht benachteiligt werden dürfen. Im Gegenteil: unsere Studie zeigt auch Lichtblicke, wonach Bildung und Förderung für die Patienten und ihre Familien von größter Bedeutung ist und sie auch Anpruch auf solche Angebote haben.

Ziel der Studie war es, die Reparaturfähigkeit der siloranbasierenden Kompositen und deren Kombinierbarkeit mit methacrylatbasierenden Kompositen zu Reparaturzwecken mittels Scherversuch zu untersuchen. Im ersten Teil der Studie wurden Proben aus siloranbasierendem Komposit und methacrylatbasierendem Komposit polymerisiert, teils gealtert durch Lagerung in Aqua dest. bei 37°C für eine Woche oder für einen Monat inklusive Thermowechselbad (5000 Zyklen zwische 5° und 55°C), teils ohne Alterung repariert. Die Proben wurden vor der Reparatur angeraut (Silikonkarbidpapier), angeätzt (37% Phosphorsäure), gründlich mit Wasser gespült und getrocknet. Das Adhäsiv (Heliobond oder Silorane System Adhesive Bond) wurde aufgetragen und polymerisiert, dann wurde die Reparaturfüllung (siloranbasierendes Komposit oder methacrylatbasierendes Komposit) aufgetragen. Die Reparaturen wurden wieder teils der Alterungsprozedur unterzogen. In Teil zwei wurden die Füllungsproben (siloranbasierendes Komposit und metacrylatbasierendes Komposit) für eine Woche in Aqua dest. bei 37°C gelagert und vor der Reparatur wieder wie in Teil eins angeraut und gereinigt. Als Haftvermittler wurden verschiedene Materialien getestet, darunter ein experimentelles siloranbasierendes fließfähiges Komposit, zwei metacrylatbasierende fließfähige Komposite, die beiden auf Methacrylat basierenden Adhäsive Silorane System Adhesive Bond und Heliobond, ein Silan in Kombination mit einem Adhäsiv und ein Reparaturset für methacrylatbasierendes Komposit. Als Reparaturfüllung wurde siloranbasierendes Komposit und methacrylatbasierendes Komposit benutzt. Die reparierten Proben wurden wiederum für eine Woche gelagert und dann im Scherversuch bis zum Bruch belastet. Die Reparaturen von siloranbasierendem Komposit mit demselben Material unter Anwendung eines siloranbasierenden fließfähigen Komposits resultierten in einer sehr guten Haftfestigkeit, vergleichbar mit der Haftfestigkeit von Reparaturen mit methacrylatbasierendem Komposit und methacrylatbasierendem fließfähigem Komposit und der Haftfestigkeit von methacrylatbasierendem Komposit an Dentin. Die Reparatur von siloranbasierendem Komposit mit methacrylatbasierendem Komposit unter Applikation eines Silans und eines Adhäsivs zeigt Haftfestigkeitwerte, die ebenfalls statistisch nicht signifikant geringer waren als die Werte der Reparaturen mit methacrylatbasierendem Komposit und methacrylatbasierendem fließfähigem Komposit, welche als Referenz dienten. Die Kombination von siloranbasierendem Komposit mit methacrylatbasierendem fließfähigem Komposit oder Phosphat-Methacrylat-Adhäsiv zur Reparatur mit methacrylatbasierendem Komposit führt zu Scherhaftfestigkeit, die sich statistisch nicht signifikant unterscheidet von der Haftfestigkeit von methacrylatbasierendem Komposit an Dentin. Die Reparaturhaftfestigkeit von siloranbasierendem Komposit mit siloranbasierendem fließfähigem Komposit zu methacrylatbasierendem Komposit erweist sich als sehr gering, gefolgt von siloranbasierendem Komposit mit methacrylatbasierendem Adhäsiv an methacrylatbasierendem Komposit. Beide unterscheiden sich signifikant von der Methacrylat- Kontrollgruppe M+M+TF (Methacrylat+Methacrylat+TetricEvoFlow). Die Reparaturhaftfestigkeit der Proben steigt mit der Alterung des Verbunds und verringert sich mit Alterung der Füllungsoberfläche. Es kann geschlussfolgert werden, dass siloranbasierendes Komposit mit gängigen, für die Reparatur methacrylatbasierender Komposite üblichen Methoden repariert werden kann. Ebenso können siloranbasierende Komposite für Reparaturzwecke mit methacrylatbasierendem Komposit kombiniert werden. Hierfür sollte um zuverlässige Resultate zu erzielen ein Silan vor der Applikation eines Adhäsivs benutzt werden. Ein siloranbasierendes fließfähiges Komposit sollte ausschliesslich zur Reparatur von siloranbasierendem Komposit mit siloranbasierendem Komposit verwendet werden, hierfür können gute Haftwerte erzielt werden. Reparierte Füllungen sollten in den ersten Stunden nach der Reparatur wenig belastet werden.

Mit Beginn der Ära der Hochdurchsatz-Sequenzierung und Transkriptions-messungen ist das Angebot an genetischer Information in den letzten Jahren exponentiell gestiegen. Die Entdeckung der miRNAs als regulative Elemente mit weitreichendem Einfluss hat dabei eine Schlüsselrolle in der Erforschung von diagnostischen Möglichkeiten, pathogenetischen Prozessen und therapeutischen Konzepten vieler Krankheiten eingenommen. Mit der stetig wachsenden Informationsvielfalt steigt allerdings auch die Komplexität der Informationsverarbeitung und -aufbereitung. In der vorliegenden Arbeit wurde daher eine miRNA Datenbank konzipiert und evaluiert, die verfügbare Informationen handhabbar macht und bei der Generierung von Hypothesen hilft. Um Aussagen über die biologische Bedeutung von miRNAs treffen zu können, werden miRNA-mRNA-Interaktions-Vorhersagealgorithmen benutzt und so mögliche Ziel-mRNAs identifiziert. Aufgrund der beschriebenen Limitationen (Kapitel 2) wurde in dieser Arbeit ein Konsensusverfahren zur Ziel-Vorhersage etabliert und validiert, das das Prediction Agreement als Maß der Konfidenz einer Interaktion nutzt. Exemplarisch wurde dieses Verfahren eingesetzt, um vier miRNAs im Kontext der Apoptose-Signalkaskade zu beleuchten. Die Gene von zwei dieser vier miRNAs befinden sich in Introns proteinkodierender Gene (Host-Gene). Mithilfe der erstellten Datenbank ließen sich Charakteristika von Host-Genen extrahieren, die denen der Ziel-Gene ähneln. Die Summe der Beobachtungen erlaubt die Spekulation, dass die bislang biologisch wenig charakterisierten Host-Gene potentiell in funktionellem Zusammenhang zu den Ziel-Genen der miRNAs stehen. Am Beispiel von bei Sepsis differentiell exprimierten miRNAs konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, wie durch die Entwicklung einer bioinformatischen Datenbank schwer handhabbare Datenmengen und –strukturen genutzt werden können, um die Entwicklung klinisch relevanter Hypothesen zu leiten. Die Möglichkeiten eines solchen Systems sind allerdings nicht ausgeschöpft. Je nach Fragestellung können weitere Daten integriert (Informationen über Promotor-Bereiche, Sequenzen, Protein-Protein-Interaktionen, weitere miRNA-/mRNA-Expressionsmessungen) und direkt analysiert werden. Mit zunehmendem Fortschritt biologischer Forschung und Methodik wird auch die informationsverarbeitende Methodik einen immer größeren Stellenwert einnehmen und der Bedarf an Datenbanksystemen und Konzepten zur strukturierten Analyse und Eingrenzung der Informationsvielfalt wird stetig steigen.