Die Funktion der Cochaperone FKBP51, FKBP52 und p23 bei der Signaltransduktion der Corticoidrezeptoren

Um die Therapiemöglichkeiten bei depressiven Störungen zu
verbessern, ist die Kenntnis der molekularen Grundlagen dieser
Erkrankungen notwendig. Die erhöhten basalen Cortisolwerte im Serum
von depressiven Patienten und die gestörte negative Rückkopplung
der HPA-Achse sind Hinweise darauf, daß die Funktionsweise der
Rezeptoren für Corticoide wie Cortisol eingeschränkt ist. Die
vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Cochaperonen für die
Corticoid-Signaltransduktion, insbesondere den Immunophiline FKBP51
und FKBP52, sowie p23. Für die Immunophiline wurde entdeckt, daß
für ihren Beitrag zu einer effizienten Aktivierung
Corticoid-abhängiger Promotoren drei Eigenschaften von Bedeutung
sind: 1. Interaktion mit Hsp90, um überhaupt den Zugang zum
Heterokomplex zu erhalten, 2. Wechselwirkung mit Dynein, um den
nukleären Transport der Rezeptoren zu begünstigen und 3. die
Peptidyl-Prolyl-Isomerase-Aktivität. Diese Postulate gründen sich
auf die folgenden experimentellen Befunde: Das Immunophilin FKBP51
reduziert als Bestandteil des Heterokomplexes mit Hsp90 und den
Corticoidrezeptoren sowohl die Bindungsaffinität (Denny et al.,
2000) als auch die nukleäre Translokation des
Glucocorticoidrezeptors (GRs) und des Mineralocorticoidrezeptors
(MRs). Im Gegensatz zu seinem Homologen FKBP52 zeigt FKBP51 nur
eine geringe Interaktion mit dem Motorprotein Dynein, welches für
den retrograden Transport verantwortlich ist. Durch Einführung
einer Punktmutation, die die Peptidyl-Prolyl-Isomerase-Aktivität
inaktiviert, konnte gezeigt werden, daß FKBP51 diese Aktivität
nicht für seine inhibierende Wirkung benötigt. Im Gegensatz dazu
liefert die PPIase-Aktivität von FKBP52 einen aktiven Beitrag für
die Funktionalität der Corticoidrezeptoren, weil die analoge
Mutation in FKBP52 zur einer Hemmung der Transaktivierung und
nukleären Translokation des GRs und des MRs führt. Da diese Mutante
immer noch mit Dynein interagiert, ist allein die Wechselwirkung
mit diesem Motorprotein offensichtlich nicht ausreichend für die
volle GR-Aktivität. Des weiteren konnte gezeigt werden, daß
Polymorphismen im FKBP51-Gen nicht nur mit dem Erfolg einer
Antidepressivabehandlung korrelieren, sondern auch mit den
Proteinmengen von FKPB51 in Lymphozyten. Schließlich wurde die
Bedeutung von p23 analysiert, einem kleinen Cochaperon von Hsp90,
dem aber auch eigene Chaperonaktivität zugeschrieben wurde. Durch
gezielte Mutationen im p23-Protein war es möglich, seine
Chaperonaktivität getrennt von seiner Cochaperon-Funktion zu
untersuchen. Dabei stellte sich heraus, daß p23 für die Hemmung der
GR-abhängigen Transkription nur als Hsp90-Cochaperon fungiert, weil
zwar seine Interaktion mit Hsp90 für diesen Effekt notwendig war,
nicht aber seine Chaperonaktivität. Um die beschriebene nukleäre
Rolle von p23, die zum Zerfall von GR-Transkriptionskomplexen
führt, zu untersuchen, wurde ein konstitutiv nukleärer GR
verwendet. Auch hier benötigt p23 für die Hemmung des Rezeptors
seine Hsp90-Interaktion, nicht aber seine Chaperonaktivität. Diese
Arbeit leistet einen Beitrag zum Verständnis der Rolle von
Chaperonen in der Steroid-Signaltransduktion. Darüber hinaus wurden
starke Hinweise für eine mögliche Rolle von FKBP51 bei der
Depression entdeckt.