Synthese von (+)-9-Desmethyl-7,8-didesoxycalopin zur Aufklärung der Absolutkonfiguration einer neuen Gruppe von Pilzinhaltsstoffen

Die vorliegende Dissertation widmet sich der Aufklärung der
Absolutkonfiguration von neuartigen Pilzinhaltsstoffen aus bitter
schmeckenden Röhrlingen der Gattung Boletus. Dazu werden
stereo-selektive Synthesen von trisubstituierten δ -Lactonen
durchgeführt. •(Z)-Selektive Darstellung des Lactons 22 Der
ungesättigte Ester 42 mit (Z)-konfigurierter Doppelbindung kann
selektiv durch Reaktion des von Ando entwickelten
Horner-Emmons-Reagens 38 mit dem Aldehyd 41 hergestellt werden
[(Z):(E) = 23:1]. Die Cyclisierung zum Lacton 22 gelingt in einer
Ausbeute von 50% unter gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppe.
1,4-Additionen metallorganischer Nucleophile an die ungesättigten22
42 Verknüpfung von Lacton und Arylring Durch Reaktion von
Weinreb-Amid 50 und 2-Brompropen wird das α ,β -ungesättigte Keton
55 dargestellt, das in einer Sequenz aus Epoxidierung,
regioselektiver radikalischer Oxiran-Öffnung und Veresterung in das
Phosphonat 68 überführt wird. Eine intramolekulare
Horner-Emmons-Reaktion unter sehr milden Bedingungen führt zum
ungesättigten Lacton 63. Durch hoch diastereoselektive Epoxidierung
erhält man 70, das als Racemat in einer achtstufigen Synthese mit
41% Gesamtausbeute ausgehend von 2,3-Dimethoxybenzoesäure
zugänglich ist. Die hydrogenolytische Epoxid-Öffnung ergibt ein
Gemisch der epimeren Modellverbindungen 71 und 72.OR Umsetzung des
lithiierten MOM-geschützten Methylcatechols 53 mit dem
literaturbekannten Weinreb-Amid (R)-52 und anschließende
Veresterung liefert das Phosphonat 83. Dieses entspricht dem
Intermediat 68 aus der Modellsynthese, trägt aber bereits den
vollständig substituierten Aromaten und besitzt die stereochemische
Information des Edukts (R)-39 (chiral pool). Die
Reaktionsbedingung- en für die intramolekulare
Horner-Emmons-Reaktion zum zentralen Zwischenprodukt 84 sowie die
diastereoselektive Darstellung des Epoxids 85 können von der
Modellstudie direkt übertragen werden. Abspaltung der
MOM-Schutzgruppen in 84 ergibt Anhydrocalopin (93), das ausgehend
von 3-Methyl- catechol in einer Gesamtausbeute von 14% über fünf
Stufen dargestellt werden kann.Zusammenfassung 3 Umlagerung des
Epoxids 85 bei gleichzeitiger Entschützung führt zu Dehydrocalopin
(91), das als Enol vorliegt. Die Synthese von Dehydrocalopin (91)
gelingt über sechs Stufen in einer Ausbeute von 13%. Nach Öffnung
des Epoxids 85 in Benzylposition wird der Naturstoff 1 im Gemisch
mit seinem β -Epimeren 89 erhalten. Calopin (1) kann
massenspektroskopisch sowie durch Vergleich der 1 H-NMR-Spektren
nachgewiesen werden. •Synthese von
(+)-9-Desmethyl-7,8-didesoxycalopin (114) In einem neuen,
vollständig veränderten Syntheseweg wird die Stereochemie des
substituierten Lactons nicht in Bezug zur γ -Methylgruppe erstellt,
sondern im Zuge einer auxiliargesteuerten En-Reaktion bei der
Knüpfung der Bindung zwischen C α und C β aufgebaut. Diese
Strategie führt zur erwünschten Relativkonfiguration des δ
-Lactons. Die Reaktion von Phenylmenthylglyoxylat 96 mit dem
Styrolderivat 99 liefert selektiv den α -Hydroxyester 101, dessen
absolute Konfiguration durch eine Röntgenstrukturanalyse
nachgewiesen wird. Nach Hydroborierung des Homoallylalkohols 101
und Cyclisierung wird ausschließlich das unerwünschte
all-cis-Lacton 103 in einer Gesamtausbeute von 51% über drei
Syntheseschritte erhalten. Die Konfiguration wird durch eine
Röntgenstrukturanalyse zweifelsfrei bestimmt.sämtlicher
Korrekturversuche bei der Hydroborierung macht eine Epimerisierung
in γ -Position nach Oxidation des primären Alkohols 109 zum Aldehyd
notwendig. Bei der anschließenden Reduktion des Epimerengemisches
mit Natriumborhydrid cyclisiert das gewünschte Epimer sofort,
während der diastereomere Alkohol zurückgewonnen werden kann.
Abspaltung des Silylethers liefert (+)-9-Des-methyl-
7,8-didesoxycalopin (114). Die Gesamtausbeute an 114 beläuft sich
auf 11% über neun Stufen ausgehend von Glyoxylat 96 und Styrol 99.
•Darstellung des vollständig substituierten α -Hydroxyesters 138
als Schlüssel-Intermediat der Calopin-Synthese sowie des
all-cis-Lactons 140 Nach der Darstellung der wichtigen
Modellverbindung 114 wird eine Methode zur Einführung des
vollständigen aromatischen Substitutionsmusters von Calopin
ausgearbeitet. Die Grundlage hierfür bietet die ortho-Lithierung
des MOM-geschützten Methylcatechols 53. Formylierung mit DMF
gefolgt von einer Wittig-Reaktion führt zum Styrolderivat 127, das
nach einem Wechsel der Catechol-Schutzgruppen für die En-Reaktion
zur Verfügung steht. Innerhalb einer Versuchsreihe weisen sowohl
der ortho-Nitrobenzylether 132 als auch der 3,4-Di-chlorbenzylether
133 die geforderte Stabilität zur Durchführung der En-Reaktion auf.
133 sollte im Unterschied zur Nitroverbindung 132 bei den
nachfolgenden Schritten aber zu weniger Nebenreak-tionen neigen und
bietet zudem die Möglichkeit, am Ende der Synthese unter milden
Bedingungen abgespalten werden zu können. Der α -Hydroxyester 138
kann ausgehend von 3-Methylcatechol (79) in einer Ausbeute von 30%
über sechs Reaktionsschritte hergestellt werden (analog 136 in
33%). Die Hydroborierung von 136, gefolgt von einer Cyclisierung,
führt zum all-cis-Lacton 140. Aufklärung der Absolutkonfiguration
der Calopine Mit dem Modell (2S,3R,4S)-114 als Vergleichsverbindung
bekannter Konfiguration ermöglicht die Hochfeld-FT-NMR-Variante der
Mosher-Methode die Aufklärung der Absolutkonfiguration von Calopin
(1). Hierfür werden aus 114 die diastereomeren MTPA-Ester 145 und
146 hergestellt und die 1 H-NMR-spektroskopisch bestimmten
Differenzen der chemischen Verschiebungen (∆δ -Werte) mit denen der
entsprechenden Calopin-Derivate verglichen. Eine gute
Übereinstimmung der ∆δ -Werte bestätigt die
(2S,3R,4S)-Konfiguration der Calopine und Cyclocalopine.