Neue Metall-vermittelte und Metall-katalysierte selektive Synthesen mit Alkinen

Im Rahmen der Dissertation wurden Neue Metall-mediatisierte und
Metall-katalysierte selektive Synthesen mit Alkinen untersucht.
Dabei stand die Entwicklung möglichst atomökonomischer Methoden zur
Darstellung synthetisch interessanter Produkte aus Alkinen im
Vordergrund. Dies konnte in vier Projekten realisiert werden: 1)
Synthese allylischer Nitrile Aliphatische Nitrile 10 konnten in
Gegenwart katalytischer Mengen Cäsium-tert-butoxid in
N-Methylpyrrolidinon (NMP) intermolekular an Alkine 1 addiert
werden. Die entsprechenden allylischen Nitrile 11 wurden in guten
bis sehr guten Ausbeuten und mit hervorragenden Regio- und cis /
trans-Selektivitäten erhalten(Schema 76). Schema 76.
Basen-katalysierte Vinylierung von Alkinen mit Nitrilen.
Nichtaktivierte Alkine und Nitrile zeigten in dieser Reaktion noch
recht niedrige Reaktivitäten. Deshalb wäre es wünschenswert, neue
Katalysatoren bzw. Additive zu testen, um auch diese Substrate
erfolgreich in allylische Nitrile zu transformieren. 2) Synthese
substituierter Indole Ausgehend von 2-Ethinyl-anilinen 96 war es
gelungen, durch eine Basen- mediatisierte 5-endo-dig-Zyklisierung
2-substituierte Indole 97 unter sehr milden Bedingungen in
moderaten bis sehr guten Ausbeuten zu erhalten (Schema 77). Schema
77. Basen- mediatisierte Indolsynthese ausgehend von
2-Ethinyl-anilinen. Besonderer Vorteil gegenüber literaturbekannten
Indolsynthesen stellt die große Anwendungsbreite aufgrund der hohen
Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen dar. Außerdem ist keine
Aktivierung des Anilins durch eine elektronenziehende Gruppe (z.B.
CF3CO) am N-Atom notwendig und statt des teuren Palladiums kann
eine vergleichsweise kostengünstige Base eingesetzt werden, wobei
die Verwendung der Base in stöchiometrischen Mengen als einziger
Nachteil anzusehen ist. Weiterhin war es möglich, mit dieser
Methode erstmals den selektiven Einbau der Brom- Substituentendes
Alkaloids Hinckdentin A (124) zu erreichen(Schema 78). Schema 78.
Selektive Zyklisierung als Schlüsselschritt in der Hinckdentin A
Teilsynthese. Ziel weiterer Arbeiten sollte natürlich die
Vervollständigung der Naturstoffsynthese sein. Der enantioselektive
Aufbau des Lactamringes stellt dabei die größte Herausforderung
dar. 3) Synthese von Propargylaminen Durch die Verwendung von
Kupfer(II)-bromid als Katalysator können Propargylamine 162 aus
Aminalen 160 und terminalen Alkinen 161 synthetisiert werden
(Schema 79), wobei alsR 1 Schema 79. Kupfer-katalysierte
Propargylaminsynthese aus Alkinen und Aminalen. Durch den Einsatz
weiterer Aminale, z.B. heterocyclische Aminale, könnte eine noch
höhere Diversität erzielt werden. Im Hinblick auf eine mögliche
enantioselektive Reaktionsführung gilt es, neue Liganden zu
untersuchen, um höhere Reaktionsgeschwindigkeiten und
Enantiomerenüberschüsse zu erzielen. 4) Enantioselektive Synthese
von Propargylaminen Nachdem eine racemische Synthese
Alkyl-substituierter Propargylamine aus Enaminen 200 und Alkinen
225 entwickelt wurde, ist es gelungen, die Reaktion auch
enantioselektiv durchzuführen (Schema 80). In Gegenwart von CuBr
und (R)-(+)-QUINAP (185) können enantiomerenangereicherte
Propargylamine, die sowohl von pharmazeutischem als auch von
synthetischem Interesse sind, mit bis zu 90 % ee in guten Ausbeuten
erhalten werden. Schema 80. Kupfer/QUINAP-katalysierte
enantioselektive Synthese von Propargylaminen. Ferner konnte
demonstriert werden, dass sich die erhaltenen Propargylamine zu
primären und sekundären Aminen entschützen lassen. Somit steht
erstmals eine katalytische Methode zur Erzeugung
enantiomerenangereicherter Propargylamine zur Verfügung. Eine
Ausweitung dieser Methode auf funktionalisierte Enamine ist
wünschenswert. Weiterhin könnten diastereoselektive Additionen an
chirale Enamine bzw. unsymmetrische trisubstituierte Enamine von
Interesse sein. einziges Nebenprodukt ein leicht zu entfernendes
sekundäres Amin gebildet wird.