Proliferation und Apoptose im Hepatozellulären Karzinom,der hepatozellulären Dysplasie, dem Adenom und anderen pathologischen Veränderungen der menschlichen Leber

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt weltweit zu den häufigsten
Karzinomen, in Europa macht es zwar nur 3% der Karzinome aus –
jedoch mit steigender Inzidenzrate. Diese ist möglicherweise auf
eine Infektionswelle mit Hepatitis B und C von 1950 bis 1980
zurückzuführen (29, 125). Daneben zählen chronischer Alkoholabusus,
Aflatoxin B1-Exposition und Leberzirrhose per se zu den
Hauptrisikofaktoren für die Entstehung des hepatozellulären
Karzinoms. Die Kenntnisse der molekularen Mechanismen der
Karzinogenese in der Leber, insbesondere der Dysregulation von
Proliferation und Apoptose sind indessen noch sehr lückenhaft. Die
vorgelegte Arbeit wurde mit dem Ziel durchgeführt, einen Beitrag
zur Klärung der formalen und molekularen Pathogenese der
Hepatokarzinogenese zu leisten. Es wurde das Proliferations- und
Apoptoseverhalten im hepatozellulären Karzinom (HCC, n=52) über
immunhistochemische Verfahren und TUNEL-Hybridisierung untersucht.
Dabei wurde die Expression des Proliferationsmarkers Ki-67, der
Zellzyklus- und Apoptosekontrollproteine Fas-Rezeptor (Fas),
Fas-Ligand (FasL), bax, bcl-2, p53 und der Apoptosemarker M30 und
TUNEL mit normalem Referenzgewebe (RG, n=61), dysplastischen Knoten
(DN, n=9), einem hepatozellulären Adenom (HCA, n=1),
makroregenerativen Knoten (MRN, n=5), fokaler nodulärer Hyperplasie
(FNH, n=3), undifferenzierten Karzinomen (n=2), einem
cholangiozellulären Areal eines Kollisionstumors (n=1) und
Metastasen primärer Lebermalignome (n=3) verglichen. Fragen waren
dabei, - ob bestimmte Expressionsmuster der untersuchten
Zellzyklus- und Apoptose-regulatoren kennzeichnend für die
Hepatokarzinogenese sein könnten, - ob sich Hinweise auf eine
Adenom-Karzinom- oder Dysplasie-Karzinom-Sequenz ergeben, - ob
interindividuelle Unterschiede zwischen HCC abhängig von Ätiologie,
histologischem Differenzierungsgrad, Tumorgröße, pT-Stadium und
Morphologie bestehen und sich daraus Rückschlüsse auf ein jeweils
charakteristisches tumorbiologisches Verhalten ziehen lassen, - ob
sich aus den Ergebnissen relevante Schlussfolgerungen für
Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms ableiten
lassen. Damit wird mit dieser Arbeit erstmalig eine komplexe
Beleuchtung des Proliferations- und Apoptoseverhaltens im
hepatozellulären Karzinom und in anderen Veränderungen der
menschlichen Leber vorgelegt, die so bisher nicht vorgenommen
wurde. Folgende Ergebnisse waren in der Auswertung der
immunhistochemischen Untersuchungen festzustellen: HCC zeigten eine
signifikant gesteigerte Ki-67-Expression, TUNEL-Positivität,
bax-Expression, sowie eine signifikant verminderte Fas- und
FasL-Expression gegenüber normalem Referenzgewebe (RG)
(p