Die beiden Pathogen-assoziierten molekularen Muster,
CpG-Oligonukleotide, als Imitate bakterieller DNA, und LPS, sind in
der Lage, das menschliche Immunsystem zu stimulieren. Vor
Entdeckung der Toll-like Rezeptoren konnte nicht zwischen direkten
und indirekten Effekten von CpG-Oligonukleotiden und LPS auf Zellen
des menschlichen Immunsystems unterschieden werden. Durch die
Entdeckung der Toll-like Rezeptoren und vor allem die
Charakterisierung von TLR9 als Rezeptor für CpG und TLR4 als
Rezeptor für LPS entstand die Möglichkeit, die Zielzellen von PAMPs
an Hand der Expression der dazugehörigen Rezeptoren zu definieren.
Dendritische Zellen sind im Immunsystem des Menschen essenziell für
die Auslösung einer Immunantwort. Sie sind in der Lage,
eindringende Pathogene an Hand von PAMPs schnell und sicher zu
erkennen, und daraufhin eine passende Immunantwort zu initiieren.
Zwei Subpopulationen von dendritischen Zellen konnten kürzlich im
peripheren Blut identifiziert werden: Plasmazytoide dendritische
Zellen (PDC) und myeloide dendritische Zellen (MDC). In der
vorliegenden Arbeit wurden die Unterschiede zwischen PDC und MDC in
ihren Reaktionen auf CpG-Oligonukleotide, LPS und CD40 Ligand
charakterisiert. Funktionelle Untersuchungen zeigten, dass nur PDC
und nicht MDC direkte Zielzellen von CpG-ODN im humanen Immunsystem
darstellen, während LPS MDC aktiviert, jedoch nicht PDC. Damit
konsistent konnte auf molekularbiologischer Ebene nachgewiesen
werden, dass PDC TLR9 exprimieren, jedoch nicht TLR4, während MDC
den für die Erkennung von LPS notwendigen Rezeptor TLR4 besitzen,
aber TLR9 nicht exprimieren. In gemischten Populationen reagierten
auch myeloide dendritische Zellen auf CpG-Oligodesoxynukleotide,
was auf eine indirekte Aktivierung durch plasmazytoide dendritische
Zellen hinweist. PDC reagierten nach Stimulation mit ODN 2006 mit
einer Hochregulation von Reifemarkern und kostimulatorischer
Moleküle, der Expression von Chemokinrezeptoren, der Produktion
proinflammatorischer Chemokine und einer verminderten Apoptoserate.
Nach Stimulation mit ODN 2216 sezernierten sie große Mengen IFN-α,
während ODN 2006 für die Induktion von IFN-α eine Kostimulation mit
CD40 Ligand benötigte. Weder ODN 2006, ODN 2216 oder CD40 Ligand
alleine waren in der Lage, IL-12 in PDC zu induzieren, die
synergistische Stimulation von PDC mit CpG-ODN und CD40 Ligand
führen jedoch zur Produktion großer Mengen an IL-12. Unter
optimaler Stimulation mit ODN 2006 und CD40 Ligand können PDC damit
gleichzeitig IL-12 und IFN-α produzieren. Das Verhältnis der
produzierten Zytokine ist dabei abhängig vom Differenzierungsgrad
der PDC. Durch zunehmende Ausreifung der PDC mit IL-3 verschiebt
sich nach der Stimulation das Produktionsverhältnis an sezernierten
Zytokinen zugunsten von IL-12. Ausreifung mit ODN 2006 ermöglicht
PDC, zudem naive allogene CD4 Zellen zu aktivieren, und induziert
in Kokulturen IL-12-abhängig ein Th1-gerichtetes Zytokinprofil in
den CD4 T-Zellen. IFN-α schien dabei eine geringe Rolle zu spielen.
Durch die Charakterisierung der PDC als TLR9-tragende Zielzelle für
CpG-DNA, trägt diese Arbeit entscheidend dazu bei, die PDC als
Schlüsselzelle für die physiologischen Wirkungen von TLR9-Liganden
zu identifizieren und zu verstehen. Dies ist von hoher Relevanz für
die Entwicklung therapeutischer Anwendungen von CpG-ODN in der
Tumortherapie, Asthmabehandlung, Infektionsprophylaxe und als
Adjuvans bei Impfungen.
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