Nonviraler Gentransfer der felinen Zytokin-Gene IL-2, IFNγ und GM-CSF als adjuvante Immuntherapie beim Fibrosarkom der Katze

Das feline Fibrosarkom hat mit einer Rezidivneigung von bis zu 70 %
nach alleiniger chirurgischer Entfernung eine ungünstige
Heilungsprognose. Auch adjuvante Chemo- oder Strahlentherapien
führen nur in 42 % der Patienten zu einer rezidivfreien Zeit von
über einem Jahr. In der vorliegenden Arbeit soll ein nonvirales
Gentransfersystem etabliert werden, bei dem erstmalig eine
Kombination aus drei felinen Zytokin-Genen zur adjuvanten
Immunstimulation nach Tumorexstirpation beim Fibrosarkom der Katze
eingesetzt wird. Ziel dieser Studie ist die Festlegung einer
maximal tolerierten Dosis. Mit Hilfe eines Nebenwirkungskataloges,
der auf der Common-Toxicity-Criteria-Tabelle des National Cancer
Instiute basiert, werden klinische wie auch labordiagnostische
Parameter objektiv erfasst und in Relation zur Therapie gestellt.
Nach definierten Aufnahmekriterien werden Katzen mit Fibrosarkomen
von prak-tischen Tierärzten an die Medizinische Kleintierklinik
überwiesen. Es werden nur Tiere in die Studie aufgenommen, deren
Tumoren (Primärtumor oder Rezidiv) am Rumpf lokalisiert sind. Die
Tumorexstirpation muss in einer Sitzung möglich sein und darf dabei
weder zu einer Gliedmaßenamputation noch zur Eröffnung einer
Körperhöhle führen. Katzen, bei denen Hinweise auf Metastasen oder
eine andere schwere Krankheit vorliegen, sowie Tiere, die bereits
zuvor mit einer Chemo-, Strahlen- oder Gentherapie behandelt
wurden, können nicht in die Studie aufge-nommen werden. Nach
Tumorexstirpation wird den Tieren ein Kollagenschwamm in das
Tumorbett implantiert. Dieser Kollagenschwamm trägt Plasmide, die
jeweils für feIL-2, feIFNγ und feGM-CSF kodieren. Die Plasmid-DNA
ist zusätzlich an Polyethylenimin (PEI) assoziiert und mit einem
Hüllpolymer (P6YE5C) ummantelt. Insgesamt werden 15 Tiere in vier
verschiedenen Dosisgruppen therapiert. Gruppe I (n=3) mit 75 μg je
Plasmid, Gruppe II (n=3) mit 150 μg je Plasmid, Gruppe III (n=6)
mit 300 μg je Plasmid und in Dosisgruppe IV (n=3) mit 600 μg je
Plasmid. Als Ver-gleichsgruppe gelten vier Katzen, die unter
gleichen Bedingungen nur mit einer en bloc Resektion behandelt
werden. In die Studie werden 15 Katzen (mk=9, wk=6) im Alter
zwischen drei und 15 Jahren aufgenommen. Die Fibrosarkome sind
häufiger im Interscapularbereich lokalisiert. Bei keinem Patienten
kommt es zu therapiebedingten Beeinträchtigungen des
Allgemeinbefindens. Drei Katzen entwickeln postoperativ ein Serom,
das ohne thera-peutisches Eingreifen resorbiert wird. Systemische
Veränderungen, die auf die Therapie zurückgeführt werden,
manifestieren sich erst in Dosisgruppe IV mit einem Abfall der
Lymphozytenpopulation. Dabei fallen in einem Zeitraum bis 45 Tage
nach Implantation des Kollagenschwammes die Lymphozyten bis zu 70 %
des Ausgangs-wertes ab. Bei dieser Phase I-Studie handelt es sich
um eine Dosisfindungsstudie. Diese wird durch das Auftreten erster
Nebenwirkungen, die auf das Transgen oder auf dessen
Expressionsprodukt zurückgeführt werden können, beendet. Die
maximal tolerierte Dosis wird somit in vorliegender Studie auf 600
μg je Zytokin-Plasmid festgesetzt.