Die gemeinsame Expression des Fusionsgens AML1-ETO und einer FLT3 Längenmutation induziert akute Leukämien im Mausmodell

Die meisten genetischen Abweichungen, die bei humanen akuten
Leukämien gefunden werden können, lassen sich in zwei Klassen
einteilen: Klasse I Mutationen, wie z.B. aktivierende Mutationen in
Rezeptortyrosinkinasen (z.B. FLT3 oder c-KIT), die einen
Proliferations- und/oder Überlebensvorteil für hämatopoetische
Vorläuferzellen bieten und Klasse II Mutationen (wie z.B. AML1-ETO
oder PML/RARα), die hämatopoetische Transkriptionsfaktoren
betreffen und primär die Reifung der Zellen und die Apoptose
unterbinden. Im Zusammenspiel entstehen hämatopoetische
Vorläuferzellen, deren Proliferation und Differenzierung
empfindlich gestört ist (Gilliland, 2002), was die Ursache für
Leukämien sein kann. In dieser Arbeit wurden zwei genetische
Alterationen untersucht, die den zwei verschiedenen Klassen
entstammen: eine Längenmutation der Rezeptortyrosinkinase FLT3 und
das Fusionsgen aus AML1 und ETO, AML1-ETO. Es wurde die Frage
gestellt, ob diese Mutationen, die auch gemeinsam in humanen AML
Patienten gefunden werden (Care et al., 2003), im Zusammenspiel
Leukämie auslösen können. Ein murines
Knochenmarktransplantationsmodell wurde etabliert, bei dem
Knochenmarkzellen, die entweder AML1-ETO, FLT3-LM, beide Mutationen
zusammen, oder GFP alleine exprimierten, in Mäuse injiziert wurden.
Die Kontrollmäuse entwickelten keine Erkrankung, wohingegen die
Mäuse, die AML1-ETO und FLT3-LM zusammen exprimierten, an
aggressiver Leukämie erkrankten. Interessanterweise gab es
unterschiedliche Phänotypen: es entstanden sowohl myeloische als
auch lymphatische (B- und T-Zell) Leukämien. Alle Leukämien wurden
durch FACS und Zytologie, teilweise auch durch Histopathologie
bestätigt. Es kann durch die vorliegenden Daten bestätigt werden,
dass weder AML1-ETO noch FLT3-LM alleine in der Lage sind Leukämie
auszulösen. FLT3-LM stellt aber einen sehr potenten
Kooperationspartner dar, um gemeinsam mit AML1-ETO eine Leukämie zu
induzieren. Diese Arbeit kann zum Verständnis der Pathophysiologie
von akuten Leukämien beitragen, was die Grundvorausetzung zur
Entwicklung von Heilmethoden ist. Der nächste Schritt sollte sein,
verschiedene Substanzen, wie zum Beispiel Tyrosinkinaseinhibitoren
zu testen, um bei entsprechender Wirkung die Prognose für Patienten
mit AML1-ETO positiven Leukämien zu verbessern.