Bei Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1)
infiziert sind, kommt es häufig zu krankhaften Veränderungen des
Endothels, die zu einer Fehlfunktion des Gefäßsystems führen.
Klinischer Ausdruck dieser als acquired immune deficiency syndrome
(AIDS)-assoziierten Vaskulopathie bezeichneten Veränderungen sind
Schädigungen des Aortenendothels, die mit einer erhöhten Adhäsion
mononukleärer Zellen an das Endothel einhergehen, Defekte der
Blut-Hirn-Schranke, die zur Entstehung von Demenz beitragen, sowie
das Kaposi-Sarkom (KS), das durch eine sehr starke Extravasation
von T-Zellen und Monozyten gekennzeichnet ist. In dieser Arbeit
wird gezeigt, dass das regulatorische HIV-1-Tat-Protein und das
inflammatorische Zytokin TNF-a synergistisch die Adhäsion der
promonozytären Zelllinie U937 und von PBMZ an humane mikrovaskuläre
Endothelzellen (HMVEZ) erhöht. Die adhäsionsfördernde Wirkung wurde
selektiv bei HIV-1-Tat beobachtet, andere virale Proteine des
HIV-1, wie Negativfaktor (Nef) und das Glykoprotein gp41, hatten
keinen Einfluss auf die Adhäsion. Anhand zellspezifischer Marker
wurde gezeigt, dass HIV-1-Tat in periphere mononukleäre Blutzellen
(PBMZ) spezifisch die Adhäsion von Monozyten und T-Zellen erhöhte,
jedoch nicht von B-Zellen. Intravital-mikroskopische Untersuchungen
an der Maus bestätigten in vivo, dass HIV-1-Tat und TNF-a
synergistisch die Adhäsion von Leukozyten an das Endothel erhöhten.
HIV-1-Tat reguliert die Expression einer großen Anzahl zellulärer
Gene. Diese Fehlregulation durch HIV-1-Tat könnte an der Enstehung
der AIDS-assoziierten Vaskulopathie beteiligt sein. Im zweiten Teil
dieser Arbeit wird die parakrine Wirkung von HIV-1-Tat auf die
Genexpression in Monozyten mittels der suppressed subtractive
hybridization (SSH)-Methode untersucht. Hierbei wurde O-linked
N-Acetylglucosamine-transferase (OGT) als Gen identifiziert, dessen
Expression durch HIV-1-Tat unterdrückt wird. Bisher ist bekannt,
dass OGT ein Repressor der basalen Transkription und der
SP-1-regulierten Transkription ist. Die Expression von OGT wurde
sowohl auf mRNA-Ebene als auch auf Protein-Ebene durch HIV-1-Tat
und VEGF121 gehemmt, wobei die Regulierung über den VEGF-Rezeptor
Flt-1 vermittelt wurde. Weitere Faktoren wie inflammatorische
Zytokine (TNF-a, IL-1b, IFN-g und IL-2), angiogene
Wachstumsfaktoren (bFGF und VEGF165) und Chemokine (IL-8, MIP-1a,
IP-10, MCP-1 und SDF-1a) hatten keine hemmende Wirkung auf die
OGT-Expression. Die schnelle Abnahme von intrazellulärem
OGT-Protein wurde weder durch lysosomale Proteasen noch durch
Proteasen des Proteasoms verursacht. Expressionsstudien an PBMZ von
fünf verschiedenen Probanden zeigten, dass bei zwei Probanden die
OGT-Konzentration durch HIV-1-Tat zunahm, bei zweien nahm sie ab
und bei einer Person gab es keine Veränderung. Diese Ergebnisse
belegen, dass HIV-1-Tat entscheidend an der Entstehung der
AIDS-assoziierten Vaskulopathie, insbesondere von KS, beteiligt
sein könnte. Die Repression von OGT durch HIV-1-Tat könnte die
weitreichende Wirkung des HIV-1-Tat-Proteins auf zelluläre und
virale Gene erklären.
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