Non-neuronale Expression und Funktion des sensorischen Kationenkanals TRPA1 in Tumorzellen

TRPA1 ist ein Kationenkanal aus der Familie der "transient receptor
potential" (TRP)-Kanäle. Die Expression und Funktion dieses
Ionenkanals wurde bisher hauptsächlich in neuronalen Zellen,
insbesondere in Schmerzneuronen, untersucht. Dort übt TRPA1 eine
Warnfunktion aus und fungiert als Sensormolekül für Reizstoffe.
Dementsprechend wird TRPA1 durch eine Reihe von irritativen oder
toxischen Substanzen direkt aktiviert, z. B. durch
Allylisothiocyanat (AITC), Formalin, Zigarettenrauch, Tränengas
oder Ozon. Im Einklang mit dieser Funktion wurde eine neuronale
Expression von TRPA1 in vielen Grenzflächen des Körpers, z. B. in
der Haut, im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge gefunden. Im
Respirationstrakt konnte TRPA1 in sensorischen Nervenendigungen in
den luftleitenden Atemwegen nachgewiesen werden, wo seine
Aktivierung durch inhalative Schadstoffe mit entzündlichen und
asthmatoiden Reaktionen in Verbindung gebracht wird. Im Gegensatz
zur gut charakterisierten Rolle von TRPA1 in Neuronen ist bisher
noch relativ wenig über die Expression von TRPA1 in non-neuronalen
Zellen bekannt. Auch eine Funktion von TRPA1 in Tumoren ist bisher
weitgehend unerforscht. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von
Zelllinien des Kleinzelligen Bronchialkarzinoms (engl.: "small cell
lung cancer", SCLC) im Hinblick auf die Expression von TRP-Kanälen
und im Speziellen von TRPA1 untersucht. Dabei zeigte sich, dass
TRPA1 in SCLC-Zelllinien exprimiert wird und seine Aktivierung zur
Stimulierung von Tumor-relevanten Signalkaskaden führt. Die
Aktivierung von TRPA1 durch AITC oder durch ein wässriges Extrakt
aus Zigarettenrauch führte in diesen Zellen zu einer Erhöhung der
intrazellulären Calciumionenkonzentration ([Ca2+]i). Diese
Ca2+-Erhöhung erwies sich als transmembranärer Ca2+-Einstrom und
konnte von TRPA1-Inhibitoren blockiert werden. Darüber hinaus
führte die TRPA1-abhängige Erhöhung der [Ca2+]i zu einer
Aktivierung der extrazellulär signalregulierten Kinase ERK1/2 über
einen Src-abhängigen Mechanismus. Des Weiteren wirkte eine
TRPA1-Aktivierung in SCLC-Zellen anti-apoptotisch und förderte das
Überleben der Zellen in serumfreiem Medium. Umgekehrt hatte die
siRNA-vermittelte Herunterregulierung von TRPA1 eine schwere
Wachstumsreduzierung von SCLC-Zellen in semisolidem Medium zur
Folge. Die potentielle tumorbiologische Relevanz dieser Befunde
wird durch die Tatsache unterstrichen, dass in humanen Tumorproben
von Patienten mit SCLC eine gegenüber non-SCLC-Proben und normalem
Lungengewebe deutlich erhöhte TRPA1-Expression zu verzeichnen war.
Interessanterweise fand sich eine funktionelle Expression von TRPA1
außerdem auch in zwei Pankreaskarzinom-Zelllinien sowie einer
Lungenzelllinie mit Alveolarzell-Typ-II-Charakteristika. Die
Tatsache, dass eine Aktivierung von TRPA1 das Überleben von
SCLC-Zellen förderte, weist auf potentielle Tumor-promovierende
Wirkungen von TRPA1-Aktivatoren hin. Bekanntermaßen stimulieren
zahlreiche Inhaltsstoffe des Tabakrauchs den TRPA1-Kanal und
Nikotinabusus ist einer der Hauptfaktoren bei der Entstehung des
SCLC. Insofern weist die vorliegende Untersuchung auf einen
möglichen neuen Signalweg hin, der neben den etablierten
genotoxischen Effekten von Tabakrauch für die Entstehung von
Lungentumoren wichtig ist. Weiterhin sind die hier vorgestellten
Befunde ein Anknüpfungspunkt für weitere Studien zur Rolle von
TRPA1 im Pankreaskarzinom und in epithelialen Zellen in der Lunge.