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  3. Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 03/19 Podcast
  4. Der Einfluss der Nikotinsäure auf die Expression von PPARgamma, Scavenger Rezeptoren und ABCA-1 auf monozytoiden und hepatischen Zellen
Das natürliche Vitamin Nikotinsäure wird seit 1955 in
pharmakologischer Dosierung als Medikament zur Behandlung von
Dyslipidämien und bei arteriosklerotischen Gefäßveränderungen
verwendet. Von Nikotinsäure konnte als erstem Medikament bereits
1975 im Coronary Drug Project nachgewiesen werden, dass es die
Mortalität nach Myokardinfarkt signifikant und anhaltend reduziert.
Nikotinsäure senkt den LDL-Plasmaspiegel und erhöht den
HDL-Spiegel. Während der Nikotinsäureeffekt auf LDL vielfach
untersucht wurde, ist über den Mechanismus der HDL-Erhöhung bisher
wenig bekannt. Nikotinsäure stimuliert massiv die PGD2-Synthese in
vivo. Der Hauptmetabolit von PGD2, das
15-deoxy-Δ12,14-Prostaglandin J2, wurde kürzlich als wichtigster
endogener Aktivator des nukleären Transkriptionsfaktors PPAR
erkannt. PPAR ist entscheidend an der Regulation des Scavenger
Rezeptors CD36 und des zellulären Cholesterinexporters ABCA-1
beteiligt. Diese Rezeptoren dominieren die zelluläre Aufnahme
modifizierter LDL-Partikel und die Ausschleusung zellulären
Cholesterins auf HDL-Partikel und damit die Cholesterinhomöostase
in Monozyten/Makrophagen in der Gefäßwand. Deshalb war es Ziel der
Arbeit an einem Makrophagenmodell zu untersuchen, ob Nikotinsäure
Scavenger-Rezeptoren und zelluläre Cholesterin-Transporter
tatsächlich beeinflusst und so über einen gesteigerten reversen
Cholesterintransport aus der Peripherie zur Leber seinen klinischen
Nutzen vermitteln könnte. Als Modelle wurden die differenzierte
humane Monozytenlinie MM6, die humane hepatische Linie HepG2 und
frisch präparierte humane Monozyten verwendet. Die Expression der
Scavenger Rezeptoren CD36, SR-BI, LOX-1, des LDL-R, des
Cholesterinexporters ABCA-1, des Transkriptionsfaktors PPAR und
von -Aktin wurden durch reverse Transkription der spezifischen
mRNAs, nachfolgende PCR und Quantifizierung der Amplifikate über
HPLC bestimmt. Die Proteinexpression von CD36 und PPAR wurden
mittels spezifischer Antikörper nach Fluoreszenzmarkierung im FACS
gemessen. Die Änderung des zellulären Cholesteringehalts durch
Inkubationen mit Nikotinsäure, oxLDL und delipidiertem HDL wurde
nach zellulärer Lipidextraktion in einem adaptierten enzymatischen
Assay gemessen. Im Makrophagenmodell stimulierte die Inkubation der
Zellen mit Nikotinsäure schon nach 3 h und mindestens bis 48 h
anhaltend die Transkription von PPAR, des PPAR abhängigen
Scavenger-Rezeptors CD36 und des zellulären Cholesterinexporters
ABCA-1. Dagegen blieb die Transkription des ApoB-spezifischen LDL-R
und des Scavenger-Rezeptors LOX-1 unverändert. Vergleichbare
Effekte waren auch am Hepatozytenmodell nachweisbar. Die Effekte
auf die PPAR und CD36 Expression waren tendenziell auch auf
Proteinebene nachweisbar. Die Stimulation von CD36 und ABCA-1 durch
Nikotinsäure konnte auf RNA-Ebene auch an frisch präparierten
peripheren Monozyten von Normalpersonen nachgewiesen werden. Die
funktionelle Bedeutung der Nikotinsäureeffekte wurde in einem
Cholesterin-Aufnahme und Efflux-Assay überprüft. Dabei reduzierte
die Inkubation mit Nikotinsäure den zellulären Cholesteringehalt
basal und unter oxLDL-Exposition und steigerte den zellulären
Cholesterin-Efflux auf delipidiertes HDL. Diese neuen Effekte der
Nikotinsäure auf mehrere Lipid-Rezeptoren und -Transporter können
Lipidablagerungen in der Gefäßintima reduzieren, der
Schaumzellbildung entgegenwirken und durch vermehrte Einschleusung
von zellulärem Cholesterin in den reversen Cholesterintransport
zurück zur Leber die HDL-Spiegel erhöhen. Diese peripheren Effekte
der Nikotinsäure ergänzen die Effekte von Statinen und liefern ein
Rational für einen potentiell überadditiven klinischen Nutzen durch
die Kombinationstherapie, die gegenwärtig klinisch geprüft wird.

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