UBX-Domänen-Proteine als neue Familie von Kofaktoren der AAA-ATPase Cdc48
Beschreibung
vor 17 Jahren
Die evolutionär stark konservierte AAA-ATPase Cdc48 aus Hefe (p97
in Säugern) ist an einer Vielzahl zellulärer Prozesse beteiligt,
unter anderem an homotypischer Membranfusion und
Ubiquitin-vermitteltem Proteinabbau. Verschiedene Adaptoren
rekrutieren das hexamere Cdc48 an diverse, meist ubiquitinierte
Substrate, die unter ATP-Verbrauch aus Proteinkomplexen oder
Membranstrukturen herausgezogen werden. Als bekannte Adaptoren
wirken das Heterodimer Ufd1-Npl4 und Shp1, deren Bindung an Cdc48
sich wechselseitig ausschließt. Shp1 gehört zur Familie der UBX
(“Ubiquitin regulatory X”)-Domänen-Proteine, deren Vertreter
bislang weitgehend uncharakterisiert sind. Ziel dieser Arbeit war
es, sowohl allgemeine Eigenschaften als auch spezifische zelluläre
Funktionen von UBX-Domänen-Proteinen aufzuklären. Für alle sieben
UBX-Proteine aus Saccharomyces cerevisiae (Shp1 und Ubx2 bis Ubx7)
konnte eine Interaktion mit Cdc48 nachgewiesen werden. Dabei wurde
die UBX-Domäne als allgemeines Cdc48-Bindemodul identifiziert.
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass UBX-Proteine, die eine
“Ubiquitin-associated” (UBA)-Domäne enthalten, mit ubiquitinierten
Proteinen interagieren. Für die UBA/UBX-Proteine Shp1 und Ubx2
wurde außerdem ein Einfluss auf die Degradation eines
Modellsubstrats des Ubiquitin/Proteasom-Systems festgestellt.
Darüber hinaus wurde Ubx2 als neue Komponente des ER-assoziierten
Proteinabbauweges (ERAD) identifiziert, über den falsch gefaltete
Proteine des Endoplasmatischen Retikulums (ER) abgebaut werden.
Bevor ERAD-Substrate ubiquitiniert und durch das Proteasom
degradiert werden können, müssen sie aus dem ER ins Zytosol
retrotransloziert werden. An diesem Prozess ist der Cdc48-Ufd1-Npl4
Komplex entscheidend beteiligt. Das integrale ER-Membranprotein
Ubx2 kann gleichzeitig mit Ufd1-Npl4 an Cdc48 binden und rekrutiert
Cdc48-Ufd1-Npl4 an ERAD-Substrate und Komponenten der
ERAD-Maschinerie, so dass verschiedene für ERAD benötigte
Aktivitäten stabil miteinander verbunden werden. Ubx2 wirkt somit
als Koadaptor für Cdc48-Ufd1-Npl4 in ERAD und unterstreicht damit
die Bedeutung der UBX-Proteine als neue Familie von Kofaktoren im
Cdc48-System.
in Säugern) ist an einer Vielzahl zellulärer Prozesse beteiligt,
unter anderem an homotypischer Membranfusion und
Ubiquitin-vermitteltem Proteinabbau. Verschiedene Adaptoren
rekrutieren das hexamere Cdc48 an diverse, meist ubiquitinierte
Substrate, die unter ATP-Verbrauch aus Proteinkomplexen oder
Membranstrukturen herausgezogen werden. Als bekannte Adaptoren
wirken das Heterodimer Ufd1-Npl4 und Shp1, deren Bindung an Cdc48
sich wechselseitig ausschließt. Shp1 gehört zur Familie der UBX
(“Ubiquitin regulatory X”)-Domänen-Proteine, deren Vertreter
bislang weitgehend uncharakterisiert sind. Ziel dieser Arbeit war
es, sowohl allgemeine Eigenschaften als auch spezifische zelluläre
Funktionen von UBX-Domänen-Proteinen aufzuklären. Für alle sieben
UBX-Proteine aus Saccharomyces cerevisiae (Shp1 und Ubx2 bis Ubx7)
konnte eine Interaktion mit Cdc48 nachgewiesen werden. Dabei wurde
die UBX-Domäne als allgemeines Cdc48-Bindemodul identifiziert.
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass UBX-Proteine, die eine
“Ubiquitin-associated” (UBA)-Domäne enthalten, mit ubiquitinierten
Proteinen interagieren. Für die UBA/UBX-Proteine Shp1 und Ubx2
wurde außerdem ein Einfluss auf die Degradation eines
Modellsubstrats des Ubiquitin/Proteasom-Systems festgestellt.
Darüber hinaus wurde Ubx2 als neue Komponente des ER-assoziierten
Proteinabbauweges (ERAD) identifiziert, über den falsch gefaltete
Proteine des Endoplasmatischen Retikulums (ER) abgebaut werden.
Bevor ERAD-Substrate ubiquitiniert und durch das Proteasom
degradiert werden können, müssen sie aus dem ER ins Zytosol
retrotransloziert werden. An diesem Prozess ist der Cdc48-Ufd1-Npl4
Komplex entscheidend beteiligt. Das integrale ER-Membranprotein
Ubx2 kann gleichzeitig mit Ufd1-Npl4 an Cdc48 binden und rekrutiert
Cdc48-Ufd1-Npl4 an ERAD-Substrate und Komponenten der
ERAD-Maschinerie, so dass verschiedene für ERAD benötigte
Aktivitäten stabil miteinander verbunden werden. Ubx2 wirkt somit
als Koadaptor für Cdc48-Ufd1-Npl4 in ERAD und unterstreicht damit
die Bedeutung der UBX-Proteine als neue Familie von Kofaktoren im
Cdc48-System.
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