Proinflammatorische und prothrombotische Wirkung von MT-SP1/Matriptase über Aktivierung des Protease-aktivierten Rezeptors-2 in Endothelzellen

Atherosklerose wird heute als entzündliche Gefäßerkrankung
verstanden, an deren Beginn ein Funktionsverlust des Endothels
steht. Genablationsversuche zeigen, dass der Protease-aktivierte
Rezeptor 2 (PAR-2) eine Rolle bei der Vermittlung inflammatorischer
Reaktionen des Endothels spielt. PAR-2 gehört zur Familie der
heptahelikalen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und wird durch
proteolytische Spaltung seines N-Terminus aktiviert. Zusätzlich zu
bekannten PAR-2-Liganden wie Trypsin und Gerinnungsfaktoren Xa und
Tissue Factor/VIIa wurde mittels positional scanning synthetic
combinatorial library die Typ II transmembrane Serinprotease
Matriptase/MT-SP1 als PAR-2-aktivierende Protease identifiziert.
MT-SP1/Matriptase wird bislang ausschließlich eine Rolle bei
Tumorinvasion und Metastasierung zugeschrieben. In der vorliegenden
Arbeit wurde eine entzündungsfördernde Wirkung der katalytischen
Domäne von MT-SP1/Matriptase in primären Gefäßendothelzellen und
der daran beteiligte Rezeptormechanismus untersucht.
MT-SP1/Matriptase induzierte die de novo-Synthese der
proinflammatorischen Mediatoren Interleukin-8 (IL-8), IL-6 und
Monocyte Chemoattractant Protein (MCP)-1 abhängig von der
katalytischen Aktivität und über die Aktivierung von PAR-2. Die
MT-SP1/Matriptase-induzierten Signalwege beinhalteten die
Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB in Abhängigkeit von der
Aktivität der MAPK p38 und p42/44. Die IL-8-Induktion durch
MT-SP1/Matriptase erforderte dabei lediglich die Aktivität von p38.
Zusätzlich wurde ein zweiter, PKCalpha-abhängiger Signalweg zur
MT-SP1/Matriptase-induzierten IL-8-Expression nachgewiesen, der
unabhängig von p38, p42/44 und NF-kB war. Die endotheliale
Dysfunktion in der Atherosklerose kennzeichnet sich nicht nur durch
Inflammation, sondern auch durch prothrombotische Veränderungen.
MT-SP1/Matriptase induzierte zusätzlich zu inflammatorischen
Zytokinen die Neusynthese des Gerinnungsfaktors Tissue Factor und
könnte dadurch proatherogen wirken. Tissue Factor selbst induzierte
wiederum IL-8 unabhängig von seinem Liganden FVIIa, aber abhängig
von den Serinresten 253 und 258 in der zytoplasmatischen Domäne des
Rezeptors. Expressionsstudien zeigten die erhöhte Expression von
MT-SP1/Matriptase in der endothelialen Innenwand
atherosklerotischer Gefäße im Vergleich zu gesundem Gefäß. Auch am
Endothel adhärierte Blutzellen wiesen MT-SP1/Matriptase-Expression
auf. Die Basalexpression von MT-SP1/Matriptase war nicht in
Endothelzellen, aber in Monozyten nachweisbar, die im
atherosklerotischen Prozess mit dem Endothel interagieren können.
MT-SP1/Matriptase könnte daher eine Rolle bei der
PAR-2-vermittelten Entzündungsreaktion in der atherosklerotischen
Gefäßwand spielen.